哮喘是一種常見(jiàn)的氣道慢性炎癥性呼吸系統疾病。由于空氣質(zhì)量下降和肥胖等因素，患者數量持續增長(cháng)，哮喘已成為亟待解決的全球公共衛生隱患之一。哮喘異質(zhì)性高，臨床表現多樣，主要有喘息、氣促、胸悶、可逆氣流受限等癥狀，常伴有氣道高反應性、氣道炎癥浸潤和氣道結構重塑。西醫臨床上用于治療哮喘的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、β受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑和肥大細胞穩定劑等。這些藥物雖然藥效迅速，能快速緩解哮喘癥狀，舒張氣道，控制炎癥，但仍存在一定弊端，長(cháng)期用藥會(huì )使部分患者出現激素抵抗或產(chǎn)生耐藥性，長(cháng)期糖皮質(zhì)激素治療會(huì )導致機體免疫力下降、代謝紊亂、骨質(zhì)疏松等副作用。我們來(lái)看看中藥治療哮喘的作用機制與研究進(jìn)展。

       中藥單體

       研究證實(shí)，黃芩苷( Baicalin) 、姜黃素( Curcumin) 、青蒿琥酯( Artesunate) 等中藥單體具有顯著(zhù)的抗哮喘功效，且通過(guò)分子機制研究，發(fā)現這些中藥單體能同時(shí)作用于多條信號通路，表現出多靶點(diǎn)、多途徑、綜合治療的作用。

       黃芩苷取自多年生草本植物黃芩的根部，是一種黃酮類(lèi)化合物，作為黃芩主要活性成分之一，具有抑炎殺菌、解熱鎮痛、鎮靜降壓等功效。研究表明，口服黃芩苷可能通過(guò)抑制磷酸二酯酶4( Phosphodiester- ase 4，PDE4) 、核轉錄因子-κB或CC 趨化因子受體 7( CCR7) 和CCL19/ CCL21 減輕卵蛋白( ovalbumin，OVA) 誘發(fā)的小鼠哮喘癥狀，降低支氣管肺泡灌洗液( bronchoalveolar lavage fluid，BALF) 中的炎性細胞浸潤，顯著(zhù)改善哮喘小鼠肺功能。黃芩苷還能通過(guò)抑制血清IgE和BALF中IL-17A及IL-6分泌、STAT3表達，上調BALF中IL-10和Foxp3 表達，恢復Th17 /Treg 的平衡，顯著(zhù)減輕OVA + LPS 誘導的哮喘小鼠中肺和氣道組織的炎癥反應及黏液分泌，對哮喘具有保護作用。

       姜黃素取自姜黃、郁金等姜黃屬植物根莖，是一種多酚類(lèi)物質(zhì)，毒副作用小，具有抑炎、抗氧化、護肝、鎮痛、抗癌等作用，對哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等呼吸道疾病具有一定的防治作用。在 OVA 引喘的大鼠模型中，姜黃素可通過(guò)抑制哮喘大鼠肺ERK1/2通路激活而減輕氣道慢性炎癥和結構重塑。姜黃素能降低哮喘大鼠肺部 TGFβ1 表達，抑制其氣道平滑肌細胞增殖。在作用機制上，與阻斷 NF-κB 信號活化、調節 Treg /Th17分化平衡、調控核因子E2相關(guān)因子 ( nuclear factor E2-related factor， Nrf -2) /血紅素加氧酶-1( heme oxygenase，HO-1)氧化途徑、抑制 Notch1-GATA3 信號通路、激活Wnt /β-catenin信號通路等有關(guān)。另有研究顯示，姜黃素鼻內給藥也能通過(guò)抑制MAPK/NF-κB 通路和 MMP -9 的表達改善氣道炎癥、氣道阻塞和肺纖維化。

       青蒿素及其衍生物除抗瘧活性外，還具有抗癌、消炎、調節免疫等作用，對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等自身免疫性疾病具有一定療效。研究報道，青蒿素可調節哮喘患者外周血單個(gè)核細胞中 Th17 /Treg 的比例，通過(guò)改善 Th17 /Treg 免疫失衡而緩解哮喘癥狀。雙氫青蒿素為青蒿素的一種半合成衍生物，對于OVA 致敏的小鼠哮喘模型，雙氫青蒿素灌胃治療可通過(guò)抑制 ERK、p38MAPK的磷酸化和NF-κB 激活，顯著(zhù)減少浸潤性炎癥細胞、Th2 細胞因子、OVA 特異性IgE 水平，還可減弱 OVA 誘導的肺組織中 Muc5ac 表達，緩解黏液高分泌。青蒿琥酯是青蒿素的另一種衍生物，具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、抗氣道炎癥、松弛平滑肌、抗增殖促凋亡等作用。與 OVA 誘導的大鼠哮喘組相比較，青蒿琥酯治療的大鼠肺組織支氣管壁厚度、平滑肌厚度顯著(zhù)下降，炎癥細胞浸潤較少，外周血和 BALF 白細胞計數指標均有所改善，氣道炎癥與氣道重塑減輕，與青蒿琥酯抑制 TGF-β1 通路和Wnt /β-catenin 通路活性有關(guān)。在 OVA 誘發(fā)的小鼠哮喘模型中，發(fā)現青蒿琥酯可通過(guò)誘導嗜酸性粒細胞凋亡，從而改善哮喘小鼠炎癥狀態(tài)。研究報道，青蒿琥酯劑量依賴(lài)的減弱氣道阻力，還可能經(jīng)由2型味覺(jué)受體( type 2 taste receptor，TAS2R) 降低平滑肌細胞的牽引力。青蒿琥酯可通過(guò)激活Nrf2 緩解氣道氧化損傷，抑制OVA 誘導的細胞總數、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞計數的增加。青蒿琥酯可通過(guò)PI3K/Akt / p70( S6K) 通路靶向氣道平滑肌增生，阻斷細胞周期抑制細胞增殖，從而減輕氣道重塑。

       除上述黃芩苷、姜黃素、青蒿素與青蒿琥酯外，研究發(fā)現其他多種中藥單體也可通過(guò)不同途徑發(fā)揮作用。如黃芪多糖、甘草次酸、大黃素、雷公藤內酯醇等可抑制 NF-κB 通路；銀杏苦內酯、白藜蘆醇、甘草次酸、川芎嗪、大黃素等能調節 T 細胞亞群平衡；人參皂苷、川芎嗪、黃芪多糖等可抑制p38MAPK 激活；黃芪總黃酮、雷公藤甲素、川芎嗪等能調節TGF-β1/Smads通路改善哮喘癥狀。

       中藥復方

       痰是哮喘發(fā)病過(guò)程中貫穿始終的病因，因此治療上，發(fā)作期治以化痰祛痰，穩定期治以補養腎虛，兼以祛除宿痰。當前已有不少如小青龍湯、三拗湯、射干麻黃湯等中藥復方湯劑和中成藥(如玉屏風(fēng)顆粒、百令膠囊、黃龍止咳顆粒等) 應用于哮喘臨床治療。

       1、發(fā)作期

       麻黃定喘湯出自《東醫壽世保元》，由麻黃、杏仁、黃芩、萊菔子、桑白皮、桔梗、麥冬、款冬花、白果等藥物組成，具有瀉肺平喘、化痰止咳的功效，可用于哮喘發(fā)作期的治療。柴樸湯是中醫治療哮喘發(fā)作期的常用方劑之一，由厚樸、蘇葉、柴胡、黃芩、半夏、白參、生姜、甘 草、茯苓、大棗組成，具有化痰、平喘、行氣的功效。清熱化痰湯出自《醫學(xué)統旨》，是治療熱性哮喘發(fā)作期的常用方劑，由茯苓、桔梗、浙貝母、栝樓仁、知母、麥冬、桑白皮、梔子、黃芩等藥物組成，具有清瀉肺熱、化痰止咳的功效。臨床研究結果表明，該方具有較好的改善咳嗽咳痰、減少痰量及平喘的臨床效果。

       2、緩解期

       中醫理論認為，患者肺脾腎三臟功能失調導致的宿根伏痰是引發(fā)哮喘反復發(fā)作的重要原因，緩解期應用補氣固本類(lèi)中藥調理肺脾腎三臟功能祛除宿根伏痰，從而可有效減少哮喘的發(fā)作。由炙黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、煅牡蠣、蟬蛻、陳皮、防風(fēng)、熟地黃、五味子等 11 味藥物組成的固本防哮飲可有效降低哮喘小鼠氣道高反應性，降低炎性細胞總數，減輕氣道炎癥及肺組織炎癥細胞浸潤及降低氣道壁增生增厚抑制氣道重塑。芪味理肺湯由生黃芪、桂枝、白術(shù)、干姜、甘草、五味子等藥物組成，具有溫潤辛金培本的作用，適用于中醫哮喘緩解期肺脾腎不足之證。研究發(fā)現，芪味理肺湯可以減輕肺組織炎癥細胞浸潤，調節炎癥因子水平，通過(guò)抑制 IκBa 的泛素化降解，從而提高細胞內 IκBa 的蛋白含量，達到抑制 NF-κB 活性目的而發(fā)揮治療哮喘的作用。麥門(mén)冬湯是張仲景《金匱要略》中的經(jīng)典方劑，由麥門(mén)冬、半夏、人參、甘草、粳米、大棗等組成，具有清養肺胃、降逆下氣之功效，適用于哮喘緩解期肺陰虛之證?，F代藥理研究表明，麥門(mén)冬湯具有鎮咳、抗呼吸道炎癥等作用。研究發(fā)現，麥門(mén)冬湯可以減輕哮喘大鼠肺組織的炎癥浸潤，降低下調 IL-1β、IL-4、IL-6 及 IL-13 含量，同時(shí)可以抑制NF-κBp65 蛋白的表達，表明麥門(mén)冬湯可通過(guò) NF- κB 信號通路調控炎性細胞因子水平，從而對哮喘起到防治作用。

       中藥在防治哮喘方面積累了大量的經(jīng)驗，且具有較好的臨床效果。中藥治療哮喘的作用機制之一可能是通過(guò)調控相關(guān)因子的表達抑制 NF-κB 的活性，從而減輕氣道炎癥，抑制哮喘氣道重塑而發(fā)揮治療哮喘的作用。不過(guò)，哮喘的發(fā)病機制極其復雜，涉及多種炎癥因子的改變導致多條信號傳導通路異常，而中藥是否可以同時(shí)調控多條信號傳導通路治療哮喘，探究其多靶點(diǎn)、多途徑治療哮喘的作用機制，仍是今后需要努力的方向。

       參考文獻

       [1]陳淑珍.中藥單體治療哮喘的作用與機制研究進(jìn)展[J].中醫藥學(xué)報,2021,49(10):89-93.

       [2]孔一卜,孫麗平.中藥調控NF-κB信號通路治療哮喘作用機制的研究進(jìn)展[J].中國中醫基礎醫學(xué)雜志,2020,26(06):862-866.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證