胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是近年來(lái)降糖藥物的一個(gè)熱點(diǎn)研究方向。GLP-1RA主要通過(guò)刺激胰島素分泌、減少內源性葡萄糖生成、延緩胃排空、改善胰島素敏感性和胰島β細胞功能等方面來(lái)發(fā)揮降糖作用。
GLP-1RA具有良好的降糖作用,還可以降低患者體質(zhì)量、血壓，部分GLP-1RA還可以有保護心血管和腎 臟的作用。GLP-1RA不良反應較少，主要有胃腸道不良反應、心率增加、低血糖反應。因此，自首 個(gè)GLP-1RA類(lèi)降糖藥上市以來(lái)，該類(lèi)藥物得以迅速占領(lǐng)糖尿病市場(chǎng)。
諾和諾德公司于2021年8月初發(fā)布的公告稱(chēng)，在Ozempic?與Rybelsus?的帶動(dòng)下，2021年上半年該公司的GLP-1業(yè)務(wù)增長(cháng)了21%。已經(jīng)上市的GLP-1R受體激動(dòng)劑類(lèi)降糖藥的歷年銷(xiāo)售額如圖1所示。
圖1 已上市GLP-1R激動(dòng)劑的市場(chǎng)表現
從圖1可以看出，各種已經(jīng)上市的GLP-1R激動(dòng)劑的市場(chǎng)表現大相徑庭，其中上市最早的艾塞那肽近10年的銷(xiāo)售額一直保持在10億美元左右，上市稍晚的利拉魯肽曾經(jīng)是GLP-1R激動(dòng)劑市場(chǎng)的霸主，但因為專(zhuān)利到期導致2020年的銷(xiāo)售額有所下降。2013~2014年間上市的三種激動(dòng)劑只有度拉糖肽表現搶眼，被譽(yù)為“黑馬”，而albiglutide和利司那肽卻表現慘淡，其中前者在2020年已無(wú)銷(xiāo)售記錄。最新上市的司格美魯肽被譽(yù)為“效果最好的降糖藥”，剛上市兩年銷(xiāo)售額即已超過(guò)50億美元，口服劑型與肥胖新適應證的獲批，則有望進(jìn)一步推動(dòng)其市場(chǎng)的增長(cháng)。
雖然FDA已經(jīng)批準了6種GLP-1R激動(dòng)劑類(lèi)降糖藥，但目前占主導地位的只有三種，故仍然存在有一定的未被滿(mǎn)足的臨床需求與有待填補的市場(chǎng)空白。
近日，EClinicalMedicine刊登的一篇題為IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b study的文章公開(kāi)了由信達生物開(kāi)發(fā)的每GLP-1與胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑IBI362(LY3305677)每周給藥一次在中國成年超重或肥胖患者中的1b期試驗結果；此前，Mathies M Jepsen 等人在Emerging glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the treatment of obesity一文中對處于臨床試驗階段的擬用于治療肥胖癥的GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行了綜述。本文以此為契機對GLP相關(guān)的PCT專(zhuān)利申請情況與技術(shù)發(fā)展趨勢進(jìn)行了分析。
01 數據庫與檢索方法
數據庫：espacenet
ta all "GLUCAGON LIKE PEPTIDE" OR ta any "GLP*") AND pn any "WO"
檢索日期：2021年9月27日
02 結果與分析
2.1 最早優(yōu)先權年—申請量分析
依各申請的最早優(yōu)先權年計，各最早優(yōu)先權年的申請件數如圖1所示。
圖2 各最早優(yōu)先權年的申請件數
2.2 主要分類(lèi)號及其代表的技術(shù)的發(fā)展階段
合并同一件申請下相同的IPC與CPC，統計出各主要大組分類(lèi)號下出現頻次最高的小組分類(lèi)號，并統計出各小組分類(lèi)號對應申請的最早優(yōu)先權年的最小值（Q0）、第一四分位值（Q1）、第二四分位值（即中位值，Q2）、第三四分位值（Q3）與最 大值（Q4），通過(guò)Q1~Q4的分散/集中趨勢，即可反映出對應技術(shù)的發(fā)展現狀，若集中于早期，則表示對應技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入衰退期；若分散相 對均勻，則表示對應技術(shù)尚處于成熟期；若集中于晚期，則表示對應的技術(shù)尚處于成長(cháng)期。
2.2.1 A61K分類(lèi)號
圖3 A61K下TOP10分類(lèi)號及對應申請的分析
表1 A61K下TOP10分類(lèi)號含義
由于筆者對檢出的專(zhuān)利申請進(jìn)行了人工去噪處理，因此上述分類(lèi)號的解讀均可以GLP類(lèi)似物或其受體調控劑為基礎。
2.2.2 A61P分類(lèi)號分析
圖4 相關(guān)申請數量>50的A61P分類(lèi)號分析
表2 相關(guān)申請數量>50的A61P分類(lèi)號分析
上述潛在用途的來(lái)源包括但不限于：① GLP或其類(lèi)似物；② 以GLP受體為靶點(diǎn)的小分子化合物；③ 與①或②聯(lián)合用藥或復方的其他活性成分。
2.2.3 C07K分類(lèi)號分析
圖5 相關(guān)申請數量排名前10的C07分類(lèi)號分析
表3相關(guān)申請數量排名前10的C07分類(lèi)號分析
2.2.4 C07D分類(lèi)號分析
通過(guò)閱讀相關(guān)專(zhuān)利申請的名稱(chēng)與摘要，發(fā)現與C07D相關(guān)的專(zhuān)利申請（N=86）大部分均GLP-1R小分子雜環(huán)激動(dòng)劑，人工去噪后，從中篩選出GLP-1R小分子雜環(huán)激動(dòng)劑相關(guān)的專(zhuān)利，納入下一步分析。
2.2.4.1 申請量-最早優(yōu)先權年分析
圖6 GLP-1R小分子雜環(huán)激動(dòng)劑PCT專(zhuān)利申請分析
從圖5可以看出，依每件申請的最早優(yōu)先權看計，GLP-1R小分子雜環(huán)激動(dòng)劑的申請啟動(dòng)相 對晚于GLP類(lèi)似物，而且雖然整體年度申請量相 對較低，也有波動(dòng)，但自1996年至2019年整體上呈逐年增長(cháng)的態(tài)勢，關(guān)于2020年下降的解釋可見(jiàn)圖1下的相關(guān)解釋。
前文對GLP相關(guān)的PCT專(zhuān)利申請進(jìn)行的分析結果發(fā)現，各項與GLP相關(guān)的主要技術(shù)目前均處于成熟期或成長(cháng)期，至少暫未進(jìn)入衰退期。其中，以多肽類(lèi)相關(guān)技術(shù)占大多數，而小分子雜環(huán)激動(dòng)劑尚處于方興未艾的階段。
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