01 肝細胞癌
肝細胞癌（HCC，Hepatocellular Carcinoma）約占所有肝癌的90%。據弗若斯特沙利文的統計，2019年全球肝細胞癌患者人數達77.6萬(wàn)人，預計于2024年將增加至87.66萬(wàn)人，于2030年增加至100萬(wàn)人，2024年至2030年的復合年增長(cháng)率為2.3%。我國是肝癌的高發(fā)國家，超過(guò)45%的HCC病例來(lái)自中國。我國的HCC患者人數于2019年達36.94萬(wàn)人，預計于2024年增長(cháng)至41.65萬(wàn)人并于2030年增長(cháng)至47.34萬(wàn)人，2024年至2030年復合增長(cháng)率為2.2%。
目前針對HCC的治療水平已大幅提升，從傳統的化療發(fā)展為多激酶抑制劑和檢查點(diǎn)抑制劑治療。但是，HCC患者的總體治療選擇仍然十分有限，尤其是對于晚期肝癌患者，僅有少量的二線(xiàn)和后續治療選擇。瑞戈非尼已獲美國FDA批準作為晚期HCC的二線(xiàn)治療藥物，但臨床療效有限，僅實(shí)現了11%的ORR和2.8個(gè)月的OS。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未滿(mǎn)足的臨床需求。
02 GPC3靶點(diǎn)介紹
GPC3全稱(chēng)Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成員，并通過(guò)細胞膜上的糖基磷脂酰肌醇錨定連接于細胞表面。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮細胞系中被檢測。在人體中，GPC3基因表達的GPC3蛋白在不同的發(fā)育時(shí)期和不同的組織中表達存在顯著(zhù)差異，如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌癥中低表達或不表達，而在肝細胞癌中常處于過(guò)度表達。因此，許多研究認為GPC3在肝癌免疫治療中潛力巨大。
從作用機制的角度，目前GPC3蛋白和肝細胞癌的關(guān)系尚不明確。有研究認為GPC3蛋白與Wnt蛋白結合，促進(jìn)Wnt與卷曲蛋白受體（Frizzled）的結合形成復合物，穩定了下游β-連環(huán)蛋白（β-catenin）在胞質(zhì)內聚集，增強信號強度，進(jìn)一步上調細胞核內相關(guān)轉錄因子，促進(jìn)C-myc或其他癌基因表達，使其與GPC3啟動(dòng)子結合；也有研究發(fā)現當GPC3表達提高后，促進(jìn)C-myc的表達，兩者形成正反饋信號回路，最終導致HCC的發(fā)生與發(fā)展。
圖1：GPC3與HCC發(fā)展的作用機制
03 靶向GPC3藥物一覽
考慮到肝細胞癌巨大的患者人群且目前治療手段有限，作為肝細胞癌的潛在靶點(diǎn)，GPC3潛力巨大。目前，針對GPC3靶點(diǎn)的研發(fā)涉及單抗、雙抗及CAR-T療法。
（1）單抗療法：作為一個(gè)創(chuàng )新靶點(diǎn)，GPC3的研發(fā)管線(xiàn)并不擁擠，絕大多數單抗仍處于臨床前階段。羅氏旗下中外制藥（Chugai Pharmaceutical）的codrituzumab（GC33）是首 個(gè)靶向GPC3的抗體，目前處于臨床Ⅱ期。GC33是一款人源化靶向GPC3的單克隆抗體，靶向GPC3的C端524~563位的氨基酸之間的肽段，主要通過(guò)ADCC發(fā)揮抗腫瘤作用，臨床前試驗表明可明顯抑制肝癌裸鼠腫瘤的生長(cháng)。
但GC33的臨床之路并不順利，屢次遭遇滑鐵盧。2016年，《Journal of Hepatology》雜志發(fā)表了GC33的二期臨床結果，結果顯示，GC33與安慰劑相比，并未明顯提升晚期HCC患者治療的PFS和OS，試驗失敗。禍不單行，2017年，《Cancer Chemother Pharmacol》發(fā)表GC33聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝細胞癌的Ⅱ期試驗結果，結果顯示聯(lián)用方案較單藥并不會(huì )導致更優(yōu)異的結果，試驗失敗。今年6月，中外制藥重啟了GC33的Ⅰ期臨床研究，適應癥為實(shí)體瘤，在此次的試驗設計中，通過(guò)更高的藥物劑量、更精確患者群體的篩選，GC33臨床結果有望改善。
（2）雙抗療法：ERY974是一款CD3×GPC3的雙抗藥物，同樣由羅氏旗下中外制藥研發(fā)，2017年進(jìn)入臨床Ⅰ期，近年來(lái)并無(wú)臨床數據的更新。ERY974一端靶向腫瘤細胞表面的GPC3靶點(diǎn)，另一端靶向T細胞表面的CD3靶點(diǎn)，重新定位T細胞實(shí)現對腫瘤細胞的殺傷。
結構設計：
優(yōu)勢：（1）ERY974具有Fc結構，Fc端可通過(guò)與FcRn結合進(jìn)入胞飲再循環(huán)過(guò)程避免被溶酶體降解，半衰期較長(cháng)；（2）Fc區域保留了ADCC、CDC、ADCP作用，進(jìn)一步提升治療潛力。
劣勢：Fc區域的保留導致藥物免疫原性可能較大，T細胞CD3的激活可能誘導“細胞因子風(fēng)暴”的風(fēng)險。此外，Fc端的保留導致藥物的分子量較大，可能削弱藥物對實(shí)體瘤的潛在穿透力。
圖2：ERY974結構圖
（3）CAR-T細胞療法：實(shí)體瘤適應癥向來(lái)被認為是CAR-T療法的難點(diǎn)，但目前國內針對GPC3 CAR-T細胞療法的研發(fā)可謂方興未艾，諸多企業(yè)布局了這一靶點(diǎn)，包括科濟藥業(yè)、藥明巨諾、藝妙神州等，其中科濟藥業(yè)的CT011臨床進(jìn)展居前，目前處于臨床Ⅰ期，其余的產(chǎn)品均處于臨床前階段。
CT011是一款靶向GPC3的自體人源化CAR-T產(chǎn)品，基于科濟藥業(yè)的CycloCAR平臺構建，是國內首 個(gè)獲批IND的實(shí)體瘤CAR-T細胞候選產(chǎn)品，也是全球首 個(gè)獲得IND許可的靶向GPC3的CAR-T候選產(chǎn)品。截至2019年7月，共13名兩年內至少復發(fā)兩次的HCC患者接受了CT011治療，ORR達20%，治療3年、1年和6個(gè)月患者的總生存率分別為10.5%、42%和50.3%，中位總生存期（OS）為278天。不良事件方面，出現一例5級CRS（7.7%，1/13），無(wú)3級及以上神經(jīng)**（NT）。
除了單藥療法外，公司正通過(guò)聯(lián)合方案拓展CT011的臨床應用，如探索CT011/索拉非尼、瑞戈非尼聯(lián)合用于實(shí)體瘤的治療。2021 ASCO披露了CT011聯(lián)用方案的Ⅰ期臨床結果，截至2021年1月30日，試驗納入6名HCC患者，均先前接受過(guò)至少兩種前線(xiàn)治療，其中一名患者接受CT011和索拉非尼的聯(lián)用方案，3名患者接受CT011和瑞戈非尼的聯(lián)用方案。結果顯示，ORR達16.7%（1/6），DCR達50%，mPFS達4.2m，安全性方面，無(wú)DLT出現，未觀(guān)察到神經(jīng)**，3級及以上CRS發(fā)生率達50%。
圖3：CT011作用機制
（4）CAR-NK細胞療法：2017年底，科濟藥業(yè)在Molecular Therapy上發(fā)表了靶向GPC3的CAR-NK治療肝細胞癌的研究論文。臨床前結果顯示，靶向GPC3的CAR-NK細胞株在體外可特異性地殺傷表達GPC3的肝癌細胞，且不受血清可溶性GPC3、實(shí)體瘤低氧環(huán)境的影響。與CAR-T細胞治療相比，CAR-NK方案有望顯著(zhù)降低治療成本。
04 總結
我國是肝細胞癌的高發(fā)國家，全球報告的HCC病例中超過(guò)45%來(lái)自中國，2019年，我國HCC發(fā)病人數達36.94萬(wàn)人，預計到2024年增加至41.65萬(wàn)人，復合增長(cháng)率為2.4%。而目前針對晚期肝細胞癌的二線(xiàn)治療，盡管瑞戈非尼已經(jīng)獲批上市，但ORR僅11%，臨床獲益十分有限。GPC3作為肝細胞癌治療最有前景的靶點(diǎn)之一，有望為晚期肝細胞癌患者提供新的治療手段，希望針對這一靶點(diǎn)的研究不斷取得實(shí)質(zhì)性突破，凸顯靶點(diǎn)治療價(jià)值。
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