近日，渤健公布反義寡核苷酸藥物tofersen關(guān)鍵3期VALOR研究的頂線(xiàn)結果。該研究正在評估tofersen用于治療超氧化物歧化酶1（SOD1）突變的肌萎縮側索硬化癥（ALS）患者。結果顯示，研究沒(méi)有達到主要終點(diǎn)（改良ALS功能評定量表[ALSFRS-R]從基線(xiàn)至第28周的變化），但在生物活性和臨床功能的多個(gè)次要終點(diǎn)和探索性測定中發(fā)現了有利于tofersen的趨勢。
此外，對來(lái)自VALOR研究和其正在進(jìn)行的開(kāi)放標簽擴展研究（OLE）的數據進(jìn)行的一項預先指定的整合強化了這些發(fā)現，并表明早期啟動(dòng)tofersen治療可導致SOD1-ALS患者運動(dòng)功能、呼吸功能、肌力和生活質(zhì)量的多個(gè)指標下降較少。VALOR研究和OLE研究中的大多數不良事件的嚴重程度為輕度至中度，包括給藥程序疼痛、頭痛、肢體疼痛、跌倒和背痛。
ALS是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，平均生存期為3-5年。最常見(jiàn)的死亡原因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是一種罕見(jiàn)的ALS基因型，在全球約168000名患者中占比為2%。目前，還沒(méi)有針對ALS的基因治療方案。
鑒于該領(lǐng)域存在的關(guān)鍵未滿(mǎn)足需求，渤健將把目前正在進(jìn)行的早期獲藥計劃（EAP）資格擴展至所有SOD1-ALS患者，在當地法規允許此類(lèi)計劃的國家中，未來(lái)獲取tofersen將會(huì )得到保障。EAP計劃使患者能夠在藥物獲得商業(yè)許可之前免費獲得藥物。如果tofersen清晰的前進(jìn)路徑?jīng)]有確定，或者如果監管機構要求進(jìn)行另一項對照試驗，渤健可能會(huì )修改或中止EAP。
VALOR研究和OLE研究：
tofersen是一種反義藥物，目前正在評估對SOD1-ALS的潛在治療作用。tofersen與SOD1 mRNA結合，允許其通過(guò)RNase-H降解，以減少SOD1蛋白的合成。渤健通過(guò)與Ionis Pharma的合作開(kāi)發(fā)及許可協(xié)議，獲得了tofersen。目前，渤健也正在開(kāi)展3期A(yíng)TLAS研究，在攜帶SOD1基因突變、有疾病活動(dòng)生物標志物證據的癥狀前患者中，評估tofersen延遲臨床發(fā)病的能力。
VALOR是一項為期28周的隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究，旨在評估tofersen（100mg）在SOD1突變相關(guān)ALS成人患者中的療效、安全性和耐受性、藥效學(xué)和生物標志物效應。該研究中，共有108例患者被隨機分組（n=72進(jìn)入tofersen 100mg組，n=36進(jìn)入安慰劑組）。其中60例患者符合研究方案定義的快速疾病進(jìn)展富集標準，組成了主要分析人群（“快速進(jìn)展”）。48名患者不符合這些預后富集標準（“緩慢進(jìn)展”）。
OLE研究是一項針對已完成VALOR研究的患者開(kāi)展的3期研究。在VALOR研究中108例患者中，有95例進(jìn)入OLE研究。
頂線(xiàn)結果：
VALOR研究結果顯示：在主要分析（快速進(jìn)展）人群中，ALSFRS-R總評分從基線(xiàn)至第28周變化的主要療效終點(diǎn)方面沒(méi)有達到統計學(xué)顯著(zhù)差異。在生物活性和臨床功能（包括運動(dòng)功能、呼吸功能和生活質(zhì)量）的多個(gè)次要和探索性測量中，可以觀(guān)察到有利于tofersen的趨勢。
在首 個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)：總CSF SOD1蛋白（一種靶標參與的標志物）與基線(xiàn)相比變化，在快速進(jìn)展人群、緩慢進(jìn)展人群中，tofersen組和安慰劑組觀(guān)察到的差異分別為38%、26%。血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）是神經(jīng)元變性的潛在標志物，在血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）基線(xiàn)變化的第二個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面：在快速進(jìn)展人群、緩慢進(jìn)展人群中，tofersen組和安慰劑組觀(guān)察到的差異分別為67%、48%。
在快速進(jìn)展人群中，對呼吸功能（慢肺活量[SVC]；預測差異=7.9%）和肌力（手持測功機[HHD]；差異=0.02）的測量結果有利于tofersen。在多個(gè)探索性患者報告的疾病嚴重程度、生活質(zhì)量和疲勞結果測量中觀(guān)察到類(lèi)似的趨勢。由于28周內發(fā)生的事件數量較少，無(wú)法估計生存分析的中位事件發(fā)生時(shí)間。
此外，隨著(zhù)OLE研究隨訪(fǎng)延長(cháng)，早期tofersen啟動(dòng)治療持續減緩整個(gè)人群臨床功能指標的下降。
在VALOR研究中，接受tofersen治療的患者中最常見(jiàn)的不良事件（AE）是給藥程序疼痛、頭痛、肢體疼痛、跌倒和背痛。VALOR和OLE中大多數不良事件的嚴重程度為輕度至中度。在VALOR中，18.1%接受tofersen治療的患者、13.9%接受安慰劑治療的患者出現嚴重不良事件。在tofersen組，5.6%的患者因不良事件而停止治療。安慰劑組沒(méi)有患者因不良事件而停藥。在VALOR及其OLE研究中，接受tofersen治療的患者中，有4.8%報告了嚴重的神經(jīng)事件，包括2例脊髓炎（2.0%）。VALOR研究中，tofersen組有一例死亡報告，經(jīng)確定與tofersen無(wú)關(guān)。
參考來(lái)源：Biogen Announces Topline Results from the Tofersen Phase 3 Study and its Open-Label Extension in SOD1-ALS
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