10月20日是世界骨質(zhì)疏松日。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，其病理學(xué)特征為滑膜組織過(guò)度增生，血管翳形成和軟骨侵蝕，臨床表現為關(guān)節腫脹，疼痛，不可逆的關(guān)節破壞，最終導致嚴重殘疾。目前臨床治療RA 的藥物有DMARDs、非甾體抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素和生物制劑類(lèi)。這些藥物能減輕或消除患者因關(guān)節炎引起的關(guān)節腫痛、壓痛、晨僵或關(guān)節外的癥狀，控制疾病的發(fā)展，防止和減少關(guān)節、骨的破壞，可長(cháng)時(shí)間緩解 RA癥狀。較常用的臨床藥物有甲氨蝶呤、吲哚美辛、氯諾昔康等，但這些藥物均存在一定的副作用，限制了其臨床應用。
近年來(lái)，中藥因其療效顯著(zhù)、副作用少而受到越來(lái)越多的關(guān)注。中藥可以通過(guò)多成分、多途徑發(fā)揮對RA防治的作用。治療RA的中藥主要成分比較復雜，包括生物堿，黃酮類(lèi)，萜烯，苯丙氨酸等，其主要藥理作用是止痛，改善炎癥，調節免疫功能，保護軟骨，減少血管翳的形成，抑制滑膜增生等。
生物堿( alkaloid) 是存在于自然界(主要為植物) 中的一類(lèi)含氮的堿性有機化合物，具有顯著(zhù)的抗癌、鎮痛、免疫抑制、抗炎等藥理活性。臨床上常用于治療RA 的生物堿有青藤堿、粉防己堿、秋水仙堿、小檗堿、馬錢(qián) 子堿、烏頭 堿等，這些生物堿主要來(lái)源于青風(fēng)藤、雷公藤等祛風(fēng)除痹類(lèi)中藥，它們結構各異，均可直接或間接抑制炎癥發(fā)生。生物堿能夠抑制炎癥的發(fā)生，但其由不同的氨基酸或衍生物合成而來(lái)，是次級代謝物之一，會(huì )對生物機體產(chǎn)生**或強烈的生理作用。不過(guò)近年來(lái)，隨著(zhù)納米制劑技術(shù)的研究深入，生物堿納米制劑通過(guò)對藥物載體進(jìn)行修飾增加其在體內的循環(huán)時(shí)間、穩定性等，還可通過(guò)局部給藥方式減少對機體的毒副作用。
萜類(lèi)化合物( terpenoids) 是一類(lèi)由甲戊二羥酸衍生而來(lái)的化合物，也是中藥化學(xué)成分中用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的重要化合物，主要有雷公藤內酯醇、雷公藤紅素、穿心蓮內酯等。萜類(lèi)化合物脂溶性較高，在水中的溶解性差，限制了其在 RA 治療中的應用。研究人員發(fā)現具有兩親性的納米載體可以改善萜類(lèi)化合物在水中的溶解性，可減少萜類(lèi)化合物的使用量，并極大降低其副作用。
黃酮類(lèi)化合物( flavonoids) 是廣泛存在于自然界的一類(lèi)化合物，具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗病毒、強心、利膽、鎮痛及鎮靜等多方面的藥理活性。黃酮類(lèi)化合物在水中穩定性較差、溶解性低，但是將黃酮類(lèi)化合物包封于納米制劑中，可以增加穩定性并提高其在水中的溶解度。如橙皮苷( hesperidin，HP) 是一種重要的黃酮類(lèi)化合物，具有較強的抗炎和抗氧化活性。橙皮苷能顯著(zhù)抑制 AIA 模型大鼠足腫脹，降低細胞分泌 IL-1，IL-6 和 TNF-α并能抑制滑膜細胞的增殖。但橙皮苷水溶性差，生物利用度較低，另外橙皮苷受胃液 pH 和酶的影響抗炎效果明顯降低，利用納米制劑技術(shù)，可明顯提高橙皮苷的生物利用度。
天然多酚類(lèi)成分也是治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的重要化合物，如姜黃素( curcumin，CR) 是從姜黃根莖中分離得到的一種天然多酚類(lèi)植物成分，它通過(guò)抑制NF-κB 活化，抑制促炎因子如 IL-1 和 IL-6 和 TNF-α 的表達，從而抑制炎癥細胞的增殖、侵襲和血管生成。但是由于姜黃素水溶性較差、肝 臟代謝廣泛、胃腸吸收低并且易快速消除導致口服生物利用度較差。將其制備成納米制劑是目前的研究熱點(diǎn)，納米載體不僅可以增加姜黃素溶解性，還可以延長(cháng)在體內的循環(huán)時(shí)間，增加細胞攝取。
中藥治療RA 的主要信號通路包括核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（NF-κB）介導途徑，有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）介導途徑，PI3K-Akt介導途徑，以及Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活因子（JAK-STAT）信號通路等。細胞凋亡是調節自身免疫性疾病的主要機制之一，成纖維樣滑膜細胞（FLS）增殖和凋亡不平衡，即滑膜細胞的增值升高和凋亡減少會(huì )導致滑膜異常增生，被認為是導致軟骨和骨破壞的發(fā)病機理。具體表現為抗炎作用、抑制骨破壞和調節免疫功能。
不同類(lèi)型的祛風(fēng)濕中藥具有不同程度的抗炎作用，有的藥物可以抑制或減輕炎癥局部的病理變化，在緩解患者基本癥狀的同時(shí)可以穩定溶酶體膜，還能夠有效抑制炎癥局部組織中的前列腺素合成，如防己、羌活、雷公藤、五加皮、威靈仙、木瓜、徐長(cháng)卿、青風(fēng)藤、南蛇藤、牡丹皮、祖師麻以及紅毛五加等。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的后期，其疾病的主要癥狀是以骨破壞為主，RANK/OPG系統在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎骨破壞中發(fā)揮著(zhù)一定的作用。OPG 的主要作用是在一定程度上抑制RANKL和RANK 的結合，抑制破骨細胞分化，從而有效抑制骨吸收。研究發(fā)現，獨活寄生湯等藥物還能提高OPG/ RANKL的比例，在一定程度上抑制RANK與RANKL 的有效結合，從而延緩患者的骨骼肌被破壞，此外，炎性因子IL-17具有促炎功效，能夠上調FLS中MMPs的表達，進(jìn)而誘導破骨細胞生成。風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機制中，除了外在因素是影響這種疾病的主要因素，自身免疫也是導致此疾病發(fā)生的主要因素，在治療上主要采用免疫抑制劑等對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎進(jìn)行有效治療。部分中草藥具有增強免疫的作用，能夠增強巨噬細胞和B細胞功能，還可以提高免疫球蛋白，對免疫復合物進(jìn)行有效清除。臨床上用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的中藥還有常春藤、桑 枝、狗脊、石楠葉、路路通、月見(jiàn)草、穿破石和苗藥大風(fēng)藤等。
近年來(lái)，中醫藥治療RA 逐漸受到人們的重視，中藥有效成分因結構不明確、作用機制比較復雜，中藥目前使用仍以復方為主。新型納米藥物傳遞系統，可用于改善藥物尺寸，增加其在體內滯留時(shí)間，提高藥物治療效果，對于中藥活性成分(公藤內酯醇、姜黃素等) 利用納米制劑可延長(cháng)其在體內的釋放時(shí)間或是經(jīng)修飾精準靶向炎癥區域內活化的巨噬細胞，降低藥物的使用量。為了提高類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療的效果，國內外對中藥有效成分治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的機制進(jìn)行了研究，將其歸納為抑制促炎因子，主要抑制FLS增生，有效促進(jìn) FLS 凋亡，加強對骨破壞的有效抑制。不管是經(jīng)方還是驗方，都在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床療效作用機制等方面有著(zhù)非常重要的作用，在未來(lái)的臨床治療中有著(zhù)非常廣闊的應用前景 。
參考資料
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作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證
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