目前國內創(chuàng )新藥領(lǐng)域內充斥著(zhù)各種“Me-too”類(lèi)新藥，引起了監管部門(mén)的關(guān)注，并擬出臺政策對這樣的現狀進(jìn)行引導。其實(shí)，“Me-too”是資本趨利避害的一種本性罷了，因為“First-in-Class”不僅難度太大，而且周期動(dòng)則以十年計算，不利于資本快速變現的要求。但是，中國創(chuàng )新藥真正的未來(lái)并不在這些“Me-too”、“Me-better”等處，而在于那些明知山有虎，偏向虎山行的“First-in-Class”身上。

       華領(lǐng)醫藥就是“First-in-Class”的優(yōu)秀代表之一。但是在其即將成功之際，似乎也有一絲隱憂(yōu)。

       有望First-in-Class，背后商業(yè)價(jià)值幾何？

       近日，在蘇州舉辦的第六屆中國醫藥創(chuàng )新與投資大會(huì )上，中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )常委、南京市第一醫院內分泌科主任馬建華教授作為主要研究者之一，公布了一項名為DREAM的臨床研究結果，研究顯示華領(lǐng)醫藥全球首 創(chuàng )新藥葡萄糖激酶激活劑Dorzagliatin有望在糖尿病緩解方面取得進(jìn)展。

       DREAM研究在中國5家研究中心、共69名患者中開(kāi)展，研究結果顯示，研究期內，受試者52周糖尿病緩解率為65.2%。這無(wú)疑是自今年4月Dorzagliatin新藥上市申請獲國家藥監局受理后的又一重大研究進(jìn)展。

       Dorzagliatin是一種口服、小分子的GK（葡萄糖激酶）正向變構調節劑（GKA）。在健康成年人中，GK是一種酶，對葡萄糖具有適當的敏感性，因此血液中葡萄糖水平升高時(shí)，GK的活性相應升高。而在2型糖尿病患者中，GK的功能受損，即使在葡萄糖水平升高時(shí)，GK也保持不活躍狀態(tài)。

       作為一種完全活性、雙重作用的GKA，Dorzagliatin可以根據患者的葡萄糖水平同時(shí)調節胰 腺中的GK葡萄糖感應器功能及肝 臟中的GK處理器功能。具體而言，Dorzagliatin包含獨特的化學(xué)結構可以減少人體代謝物積累，通過(guò)調節GK的酶活性，改善2型糖尿病患者的已受損葡萄糖感應器功能。

       在這條國際醫藥巨頭紛紛入局的賽道上，截至目前，Dorzagliatin是全球范圍內首 個(gè)提交新藥上市申請的葡萄糖激酶激動(dòng)劑類(lèi)(GKA)糖尿病治療藥物，預計于2022年第一季度獲批上市，有望成為在中國首先上市的全球首創(chuàng )新藥(First-in-Class)。

       因此，華領(lǐng)醫藥正在緊鑼密鼓地布置Dorzagliatin獲批上市后的商業(yè)化進(jìn)程。

• 2020年8月，華領(lǐng)醫藥與全球醫藥巨頭拜耳就Dorzagliatin在中國的商業(yè)化達成戰略合作協(xié)議，華領(lǐng)醫藥獲得3億元預付款，以及41.8億元的銷(xiāo)售里程碑付款。拜耳獲得該產(chǎn)品在中國獨家商業(yè)化的權利；

• 2020年9月，獲得由上海市藥監局頒發(fā)的Dorzagliatin《藥品生產(chǎn)許可證》，完成商業(yè)化生產(chǎn)準備的核心工作；

• 2020年12月，與九洲藥業(yè)旗下瑞博制藥達成商業(yè)化生產(chǎn)供應協(xié)議；

   

• 2021年9月，華領(lǐng)醫藥與國藥控股簽署供應鏈戰略合作協(xié)議。

       此外，華領(lǐng)醫藥還在上海臨港新片區設立生產(chǎn)基地，以確保Dorzagliatin充足的商業(yè)供應。無(wú)論是臨床試驗推進(jìn)、商業(yè)化合作競爭及產(chǎn)能儲備這一切的一切都在為Dorzagliatin規模話(huà)上市做足了準備。一直以來(lái)Dorzagliatin從進(jìn)入臨床試驗階段起就備受關(guān)注，那么如果順利獲批上市，是否會(huì )在降糖藥市場(chǎng)中占據優(yōu)勢地位啦？

       廣袤卻復雜的競爭格局，實(shí)不樂(lè )觀(guān)

       從疾病類(lèi)型上來(lái)說(shuō)，糖尿病主要有四種，即I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類(lèi)型糖尿病。其中II型糖尿病占所有糖尿病病例90%左右，常見(jiàn)于成年人，患病時(shí)，身體無(wú)法有效利用自身所產(chǎn)生的胰島素。也是全球糖尿病領(lǐng)域主要關(guān)注的研究方向。

       目前，全球范圍內的糖尿病患病人數正在不斷增加，其很大程度上歸因于II型糖尿病的激增及包括人口老齡化、肥胖程度增加、飲食不健康、普遍身體活動(dòng)不足等在內的相關(guān)因素。

       據統計，中國是世界上糖尿病患者最多的國家，II型糖尿病患者的數量在2019年就達到了1.14億例，預計于2030年將增至1.36億例，年復合增長(cháng)率為1.6%。糖尿病幾乎可影響人體的每個(gè)部位，因此必須有效管理糖尿病，每年治療糖尿病的花費成百上千億元。

中國糖尿病患病人數預測

來(lái)源：微泰醫療招股書(shū)

       同時(shí)，在治療上目前中國并無(wú)清晰的治療II型糖尿病的一線(xiàn)方案，各種防治指南也沒(méi)有統一的口徑。市面上共有九大類(lèi)降糖藥，其中七款為口服藥，兩款為注射液?？诜幹饕宣}酸****、磺脲類(lèi)藥物、格列奈類(lèi)藥物、TZDs類(lèi)藥物、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4i、SGLT2i；注射用藥有GLP-1受體激動(dòng)劑和胰島素及其類(lèi)似物。

       而在各大類(lèi)降糖藥中，又各自存在數種主要產(chǎn)品，如α?糖苷酶抑制劑主要產(chǎn)品有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；磺脲類(lèi)藥物，國內上市的主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮；格列奈類(lèi)藥物，主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈；DPP?4i，主要為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列??；SGLT2i，主要有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈；TZDs類(lèi)藥物，主要有羅格列酮和吡格列酮及其與****的復方制劑；胰島素也有二代、三代、速效、長(cháng)效之分；GLP-1受體激動(dòng)劑代表藥物有艾塞那肽、利拉魯肽等。

       近年來(lái)，一些用量大的降糖藥遭遇了集采的重大打擊。第二批國家集采中，拜耳的原研阿卡波糖單片報出了0.18元，以超低價(jià)中標；第三批國采中，鹽酸****0.5g規格的單片平均價(jià)僅為6分錢(qián)；第四批集采納入的糖尿病治療藥物有恩格列凈、卡格列凈、格列齊特、那格列奈和瑞格列奈；而胰島素集采馬上就要在十月份打響，預計又是一片血雨腥風(fēng)。

       在這樣一個(gè)看似市場(chǎng)廣闊、實(shí)則治療藥物擁擠，治療方案眾多的賽道里，Dorzagliatin作為一款First-in-Class的藥物除了展現創(chuàng )新能力，鼓舞行業(yè)同仁外，更受關(guān)注的實(shí)際意義又有多少？

       成也“Dorzagliatin”，敗也會(huì )是“Dorzagliatin”嗎？

       在可以預見(jiàn)的未來(lái)，Dorzagliatin獲批上市是大概率事件。但是從某種意義上來(lái)講，Dorzagliatin的成功并不意味著(zhù)華領(lǐng)醫藥就一定會(huì )成功。

       作為一家尚未有任何產(chǎn)品上市銷(xiāo)售的創(chuàng )新藥公司，華領(lǐng)醫藥自2018年上市以來(lái)，三年間凈利潤經(jīng)調整后的虧損分別為2.79億元、3.51億元、3.94億元；研發(fā)支出分別為2.69億元、3.22億元、2.21億元。2021年上半年虧損1.65億元、研發(fā)支出0.98億元。

制圖：藥智網(wǎng)

       或許說(shuō)，如此虧損和研發(fā)支出在這兩年新上市的眾多創(chuàng )新藥企業(yè)中并不算夸張，但華領(lǐng)醫藥最大的問(wèn)題在于其研發(fā)管線(xiàn)過(guò)于單一。目前華領(lǐng)醫藥的研發(fā)管線(xiàn)中，共有9個(gè)在研項目，除了Dorzagliatin單藥研發(fā)之外，還有6個(gè)項目是Dorzagliatin與其他降糖藥的聯(lián)合用藥臨床試驗，分別是Dorzagliatin+****、Dorzagliatin+西格列汀、Dorzagliatin+恩格列凈、Dorzagliatin+吡格列酮、Dorzagliatin+GLP-1、Dorzagliatin+胰島素，這6項聯(lián)合用藥項目基本都還處于臨床試驗早期階段，離成功還有很長(cháng)一段距離。

華領(lǐng)醫藥研發(fā)管線(xiàn)

來(lái)源：2021年半年報

       另外兩個(gè)項目中用于治療帕金森癥左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥不自主運動(dòng)(PD-LID)的mGLUR5NAM和用于治療代謝性疾病的果糖激酶抑制劑，且兩者均還處于臨床前階段。也就是說(shuō)，華領(lǐng)醫藥的彈藥庫里基本全是與Dorzagliatin相關(guān)的項目。

       也正是華領(lǐng)醫藥“單品獨大”這一特點(diǎn)，在資本市場(chǎng)卻是避之不及的一條投資法則。因此，華領(lǐng)醫藥的股價(jià)才會(huì )從發(fā)行價(jià)每股9.28港元，一路下滑。即使目前Dorzagliatin已提交上市申請，卻仍難有上揚趨勢，目前總市值約48億港元。

       要知道，華領(lǐng)醫藥在2009年就已經(jīng)成立，目前國內創(chuàng )新藥企領(lǐng)頭羊百濟神州還比之晚一年成立。并且，其2011年就已經(jīng)從羅氏引進(jìn)開(kāi)發(fā)Dorzagliatin，至今已整整十年，這讓作為創(chuàng )新藥“前輩”的華領(lǐng)醫藥情何以堪啦！

       當然，創(chuàng )新藥領(lǐng)域單品獨大，卻仍能斬獲成功的案例也不是沒(méi)有，貝達藥業(yè)憑借一款?？颂婺釖炅耸?。但今時(shí)不同往日，集采將行業(yè)格局全部打亂，創(chuàng )新藥企如雨后春筍般涌現，布局慢性病用藥的企業(yè)越來(lái)越多，且未來(lái)競爭還會(huì )更加激烈。要想在這樣的環(huán)境中生存下去，各大創(chuàng )新藥企都在努力地打造差異化研發(fā)管線(xiàn)，普遍規律下反而是管線(xiàn)層次越分明，品種越豐富，越受資本市場(chǎng)追捧，如百濟、信達等。

       這無(wú)疑與華領(lǐng)醫藥選擇之道路背道而馳，以目前情況看來(lái)，大勢已定。如若華領(lǐng)醫藥能依靠賬上8.45億元的現金流與未來(lái)即將變現的Dorzagliatin收益，嘗試License-in，也許還有突破的希望。

       結語(yǔ)

       當然，一味強調管線(xiàn)豐富、差異化的企業(yè)才有前途卻也是一個(gè)有失偏駁的行為，誰(shuí)說(shuō)“小而美”就不能是企業(yè)發(fā)展路徑，醫藥行業(yè)這一條廣袤產(chǎn)業(yè)鏈也不是幾家大型藥企就能撐起來(lái)的，其中每個(gè)環(huán)節、每個(gè)階段都值得被尊敬。

       未來(lái)，只希望華領(lǐng)醫藥能用其堅韌的研發(fā)**為中國帶來(lái)更多的“First-in-Class”新藥，為中國真正的創(chuàng )新多多貢獻自己的力量。相信未來(lái)隨著(zhù)Dorzagliatin的成功商業(yè)化，華領(lǐng)醫藥將有更多的精力和實(shí)力帶來(lái)驚喜。后續發(fā)展如何，藥智網(wǎng)還將持續關(guān)注。

       參考資料：

       華領(lǐng)醫藥半年報、年報、招股書(shū)、官網(wǎng)

• 《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》

• 《聚焦糖尿病賽道：華領(lǐng)醫藥（02552.HK）將撼動(dòng)千億糖尿病市場(chǎng)？》，港股解碼，2021年8月20日

• 《華領(lǐng)醫藥(02552.HK)：被忽視的優(yōu)等生，從多個(gè)維度看華領(lǐng)的投資價(jià)值》，格隆匯，2021年8月19日

• 《全球首 個(gè)GKA類(lèi)糖尿病新藥上市申請獲受理華領(lǐng)醫藥十年長(cháng)跑將迎收獲期》，財聯(lián)社，2021年9月24日

      責任編輯|青霉素