2021年9月23日，FDA批準了首 款用于特應性皮炎（AD）治療的JAK外用乳膏劑。自Dupilumab引領(lǐng)IL-4/13抑制劑在A(yíng)D的開(kāi)拓后，JAK抑制劑已全面加入輕中度和中重度AD治療市場(chǎng)的競爭，充分證明Th2通路在A(yíng)D中是重要的致病因素，在此之外，仍有很多靶點(diǎn)在進(jìn)行探索。

       AD中的免疫發(fā)病機制

       AD的免疫相關(guān)發(fā)病機制主要有三個(gè)階段。當表皮屏障因為干燥等原因被破壞后，第一個(gè)階段由皮膚先天免疫被激活而開(kāi)始；而后迅速激活第二個(gè)階段，適應性免疫應答，這一階段的核心為T(mén)h2活化并伴隨著(zhù)IgE因對過(guò)敏源敏感性增加而釋放增加，而后Th1, Th17和Th22等也相繼應答增加而釋放相應細胞因子，疾病變得更復雜；在免疫應答持續擴大后進(jìn)入了第三個(gè)AD合并特應性疾病和非特應性疾病的階段慢性發(fā)展時(shí)期，合并的特應性疾病包括食物過(guò)敏、哮喘和鼻炎，合并非特應性疾病包括炎癥可能引起的動(dòng)脈粥樣硬化癥的心血管疾病等。

       01 Dupilumab開(kāi)拓適應性免疫應答

       其中很多新藥開(kāi)發(fā)集中于第二個(gè)適應性免疫應答階段。而今已經(jīng)斬獲包括6歲及以上青少年和成年AD人群的Dupilumab（抗IL-4和IL-13抗體）也是最好證明IL?4 和 IL?13 是介導 AD 發(fā)病的重要細胞因子，目前正在開(kāi)發(fā)6個(gè)月至6歲兒童AD人群。這一成功也開(kāi)啟了探索“若僅靶向IL-4或IL-13是否能更好地提高AD療效”的問(wèn)題。

       雖然從作用機制上看，IL-4因可驅動(dòng)Th2細胞分化而被認為處于更核心的位置，但是IL-13在A(yíng)D皮損皮膚中濃度更高，當AD皮損皮膚中IL-13的過(guò)度表達會(huì )導致皮膚屏障的破壞、皮膚感染的風(fēng)險增加、炎癥進(jìn)一步加劇、瘙癢，以及在慢性階段，重塑和皮膚增厚。

       IL-13在A(yíng)D受損皮膚中過(guò)表達的作用

       康乃德的CBP-201是一種IL-4Rα拮抗劑，在31名患者的Ib期研究結果顯示，治療4周后，在接受CBP-201的患者中，高達50%的患者觀(guān)察到IGA 0/1，而安慰劑組為13%。EASI從基線(xiàn)的平均降低為74%，而安慰劑組為33%。雖然作用方式理論上與dupilumab相似，但似乎起效更快。

       CBP-201 IB試驗結果顯示EASI較基線(xiàn)變化明顯

       目前首 款特異性靶向IL-13的抗體Tralokinumab已于7月獲得歐盟批準上市，是一種針對IL-13的全人源化抗體，阻斷IL-13與IL-13Rα1和IL-13Rα2的結合，在III期關(guān)鍵單藥治療研究（ECZTRA 1和ECZTRA 2）中，在第16周時(shí)，tralokinumab （300mg皮下注射每2周1次）顯示出優(yōu)于安慰劑的效果，達到IGA0/1的比例為16%vs. 7%(ECZTRA1)和22% vs. 11% (ECZTRA2)，達到EASI-75的比例為25% vs.13%(ECZTRA1)和33%vs.11%(ECZTRA2)。眼部不良事件（包括結膜炎、角結膜炎和角膜炎）是既往在dupilumab研究中特別關(guān)注的，在其關(guān)鍵研究中發(fā)生率為11%，在tralokinumab進(jìn)行ECZTRA1和ECZTRA2研究中，16周眼部不良事件發(fā)生率為7.6%，而安慰劑組為3%，這些眼部不良事件可能主要與IL-13阻斷活性有關(guān)，但也需要更長(cháng)期的安全性數據來(lái)說(shuō)明。

       另一個(gè)靶向IL-13的抗體Lebrikizumab的兩個(gè)關(guān)鍵III期試驗ADvocate1和ADvocate2也報告達到16周EASI-75的主要終點(diǎn)，Lebrikizumab的區別在于阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復合物的形成和信號傳導，但不影響IL-13結合IL-13Rα2 受體，這一特性是否影響安全和療效數據需要等待具體數據公布。

       這些靶向IL-4或IL-13的抗體涌入AD研發(fā)后，是否療效或應答時(shí)間上優(yōu)于dupilumab，且在dupilumab部分應答和無(wú)應答患者中有所作用，還需要時(shí)間來(lái)驗證。

       02 JAK抑制劑的廣泛應用

       JAK抑制劑在A(yíng)D的應用也是針對適應性免疫應答階段相關(guān)細胞因子，目前JAK抑制劑口服和乳膏劑都能分別在中重度和輕中度AD人群中顯出療效。在口服JAK抑制劑中，從目前已經(jīng)獲得的III期臨床試驗結果可以看出，JAK1特異性抑制劑abrocitinib和upadacitinib已經(jīng)完成了與dupilumab頭對頭的臨床試驗，就目前療效而言，是dupilumab的強有力競爭者，也許可成為更優(yōu)的選擇，并且在JAK抑制劑中，這兩個(gè)JAK1特異性抑制劑相對于JAK1/2抑制劑baricitinib也展現了更好的療效，有討論認為中重度AD由于皮損面積廣泛，炎癥影響范圍比RA主要累及關(guān)節而言更廣，所以baricitinib用于A(yíng)D的療效可能受限于劑量不夠高，但劑量的增高也會(huì )帶來(lái)安全性的問(wèn)題。

       蘆可替尼乳膏劑治療輕中度AD在9月21日獲得FDA批準上市，關(guān)鍵性III期試驗結果顯示，治療8周后0.75%BID和1.5%BID IGA-TS均能達到39%-53.5%，而安慰劑組僅為約7.6%-15.1%。這樣的療效結果顯著(zhù)優(yōu)于另一個(gè)用于輕中度AD的PDE4抑制劑crisaborole，PDE4抑制劑在A(yíng)D中的開(kāi)發(fā)目前僅有乳膏劑，系統性PDE4抑制劑阿普司特已經(jīng)被批準用于治療中度至重度銀屑病，而其在A(yíng)D中的發(fā)展卻沒(méi)有進(jìn)展。

       JAK抑制劑、Dupilumab和Tralokinumab關(guān)鍵性試驗結果橫向比較

       同時(shí)，JAK抑制劑也受到**的困擾，今年9月FDA要求修訂部分治療慢性炎癥的JAK抑制劑：托法替布、巴瑞替尼和upadacitinib的黑框警告，以提示這些藥物會(huì )提高癌癥、血栓、嚴重心臟事件和死亡的風(fēng)險。巴瑞替尼和upadacitinib尚未在類(lèi)似的大型安全性臨床試驗中進(jìn)行研究，因此尚未充分評估風(fēng)險。由于它們與托法替布具有相同的作用機制，因此 FDA 認為這些藥物可能具有相似的風(fēng)險。

       而市面上另外兩種JAK抑制劑蘆可替尼片劑和fedratinib獲批用于骨髓纖維化，不適用于治療關(guān)節炎和其他炎癥，因此不在此次要求增加風(fēng)險警示之列。蘆可替尼乳膏劑因是FDA批準的首 個(gè)JAK外用制劑，目前FDA寫(xiě)明的使用方式為“短期，非連續使用”，是否作出了用藥時(shí)間的限制，會(huì )不被加上黑框警告？其實(shí)在外用鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑中也有類(lèi)似描述，但PDE4抑制劑crisaborole中并沒(méi)有。

       目前臨床用于開(kāi)發(fā)AD的主要JAK抑制劑

       03 Th2中及以外的探索

       在Th2通路中的免疫球蛋白E（IgE）升高是AD診斷的關(guān)鍵因素之一，在絕大多數AD患者中可以看到總IgE水平或至少一種過(guò)敏源特異性IgE顯示陽(yáng)性，奧馬珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能選擇性地與IgE結合，抑制IgE與效應細胞表面高親和力受體結合，阻止效應細胞活化脫顆粒、釋放炎癥因子及募集炎癥細胞。在名為ADAPT的試驗中發(fā)現，將奧馬珠單抗用于血清總IgE高的AD兒童中，24周時(shí)SCORAD較基線(xiàn)下降了33%，最終得療效還需要在隨機對照試驗中再驗證。

       皮膚先天免疫反應階段的上皮細胞源性胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素 (TSLP) 和IL-33會(huì )協(xié)同直接或非直接刺激固有2型淋巴細胞(ILC2)，進(jìn)而激活Th2型細胞，鑒于它們在啟動(dòng)皮膚先天免疫階段反應中的關(guān)鍵作用，所以也在A(yíng)D中進(jìn)行了探索，但目前針對這兩個(gè)靶點(diǎn)在A(yíng)D的探索效果并不佳。

       2021年5月10日，安進(jìn)宣布向FDA遞交了首 個(gè)TSLP抗體Tezepelumab的上市申請，用于治療重度哮喘。在名為Navigator的試驗結果證實(shí)，無(wú)論患者基線(xiàn)的嗜酸性粒細胞水平如何，Tezepelumab都能顯著(zhù)降低哮喘年發(fā)作率（AAER）。哮喘、特應性皮炎等同屬特應性疾病，不少患者也都是合并產(chǎn)生，大約50%的嚴重哮喘病例存在嗜酸性粒細胞增多癥，所以與之相關(guān)的針對IL-4/IL-13的dupilumab和針對IL-5的mepolizumab都在有嗜酸性粒細胞升高的哮喘適應癥中獲批，但非嗜酸性粒細胞增多的哮喘一直無(wú)藥可用。而其開(kāi)發(fā)并不是一帆風(fēng)順，曾經(jīng)在特應性皮炎的適應癥的II期試驗失敗了，64.7% 的患者達到 EASI50 終點(diǎn)，而安慰劑組為 48.2%。

       Etokimab (ANB020) 是一種人源化抗人 IL-33 單克隆抗體 。在一項300名病人的2b期隨機中重度特應性皮炎雙盲安慰劑對照的ATLAS臨床研究中，etokimab各個(gè)給藥組均未能達到試驗的主要終點(diǎn)，這表明在第16周，相對于安慰劑組，濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）在統計學(xué)上沒(méi)有更大的改善。在早期的試驗中發(fā)現能抑制中性粒細胞遷移，而在A(yíng)D疾病后期中性粒細胞在炎癥浸潤中很少見(jiàn)，再生元的REGN3500在哮喘成功，在A(yíng)D也失敗了，這為IL-33抑制在特應性皮炎中的未來(lái)帶來(lái)更多不確定因素。

       Treg靶點(diǎn)的在自免領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)目前也備受關(guān)注，在A(yíng)D等疾病中Treg細胞不能正確發(fā)揮其抑制活性，從而導致免疫極化，用于A(yíng)D治療的策略在于增強免疫系統Treg細胞肢體的策略將恢復耐受性并抑制慢性炎癥。默克斥資18.5億美元從Pandion Therapeutics買(mǎi)入IL-2融合蛋白藥物PT101，聚乙二醇化重組人 IL-2（LY3471851）是IL-2與高聚物偶聯(lián)的藥物，傳統的IL-2抗體藥物半衰期只有1-2個(gè)小時(shí)，而NKTR358每月只需注射1-2次，所以半衰期顯著(zhù)延長(cháng)，目前正處于Ib期試驗階段。