目前，在抗炎的臨床治療中，阿司匹林、布洛芬和萘普生等非甾體抗炎藥 (NSAID) 扮演了重要角色。然而，NSAIDs是COX-1/2的非特異性抑制劑，所以在達到抗炎鎮痛目的的同時(shí)，也可能會(huì )引起廣泛的不良反應，比如損害胃腸道并導致腎 臟、心血管和 肝 臟功能障礙等。此后，科學(xué)家們又開(kāi)發(fā)了COX-2選擇性小分子抑制劑（昔布），然而，數據顯示，長(cháng)期服用昔布與嚴重心臟副作用有關(guān)。
為了減輕非選擇性COX抑制相關(guān)副作用，尋找新的靶標，開(kāi)發(fā)新一代抗炎療法成為研發(fā)重點(diǎn)。
1. 從COX到EP2
環(huán)氧合酶 (COX) 是花生四烯酸 (AA)合成前列腺素的關(guān)鍵酶。COX目前已知的異構體有兩種：COX-1和COX-2，分別由ptgs1和ptgs2編碼。CoX-1表達于血管、胃、腎和血小板等絕大多數組織，參與血小板聚集、血管舒縮、胃黏膜血流以及腎血流的調節，以維持細胞，組織和器官生理功能的穩定。COX-2通常在大多數正常組織和器官中以低基礎水平表達。
在炎癥或有害刺激下，花生四烯酸（AA，一種20碳脂肪酸）通過(guò)cPLA2從細胞膜釋放，然后通過(guò)COX轉化為PGH2。短壽命PGH2被組織特異性前列腺素合成酶進(jìn)一步催化為五種類(lèi)型的前列腺素：PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和TXA2。負責將PGH2 轉化為PGE2的三種同工酶是mPGES-1、mPGES-2和cPGES（圖1）。
有研究表明，靶向誘導型mPGES-1可抑制COX-2衍生的PGH2合成PGE2，不會(huì )影響其他類(lèi)型的前列腺素，被認為比抑制COX-2本身更具特異性。然而，由于mPGES-1酶的序列和結構的種間差異，設計和測試mPGES-1酶抑制劑非常復雜。
因此，為了避免因抑制PGE2生物合成酶而引起的并發(fā)癥，下游的PGE2受體EP2被認為有望作為替代靶標，成為更具特異性的靶點(diǎn)。
2. PGE2/EP2 信號通路
前列腺素受體EP2可與 Gs （由α、β和γ 亞基組成的異源三聚體）組成蛋白復合物。PGE2對EP2受體的激活將Gs復合物迅速分離為Gα和Gβγ，反過(guò)來(lái)又調節了不同的下游信號分子，這些分子也可以與許多其他途徑進(jìn)行交互（圖2）。EP2受體的激活既可以導向G-蛋白偶聯(lián)信號通路，也可以導向獨立信號通路，這些通路通常與其他通路（包括 EGFR介導的信號傳導）進(jìn)行交互。因此，可以通過(guò)靶向EP2受體開(kāi)發(fā)選擇性小分子拮抗劑以緩解由EP2受體介導的下游病理過(guò)程。
3. 多家企業(yè)布局EP2拮抗劑
EP2基因消融 (EP2–/–)是早期研究中的一種抑制策略，用于闡明EP2受體的生理和病理作用。雖然非常有用，但它也因小鼠的發(fā)育和其他穩態(tài)調整而變得復雜，導致高血壓和產(chǎn)仔數減少。
已廣泛使用的EP2受體小分子激動(dòng)劑包括布托前列素、CP-533536、CAY10399、ONO-AE1-259 和 C-9（圖 3）。然而，布托前列素對EP2的選擇性?xún)H約為EP3的18倍；CP-533536 (evatanepag)對EP2的選擇性約為EP4的64倍；CAY10399和ONO-AE1-259對EP2 具有高度選擇性但具有類(lèi)前列腺素樣結構；C-9對其他PGE2受體的選擇性相當高，但對TP受體的選擇性不到四倍。
此外，還有報道具有非前列腺素結構的EP2正變構調節劑，并提供了替代化學(xué)探針來(lái)研究PGE2存在下的受體；然而，其藥代動(dòng)力學(xué)具有不確定性，阻礙了在體內的使用。
3.1.輝瑞開(kāi)發(fā)的EP2拮抗劑
2011年，輝瑞(Pfizer)報告了其首 個(gè)EP2選擇性拮抗劑化合物1（圖4），該拮抗劑在體外和體內試驗中均顯示出活性。在不存在PGE2或其他激動(dòng)劑的情況下，化合物1不顯示任何激動(dòng)活性，也不會(huì )對EP2產(chǎn)生任何影響。這些結果表明它特異性地抵消了作用于EP2受體的PGE2或其他激動(dòng)劑的作用。兩年后，輝瑞報告了其第二個(gè) EP2 選擇性拮抗劑，化合物2。
3.2.埃默里開(kāi)發(fā)的化合物
2008年，埃默里大學(xué)的研究人員利用一組基于細胞的時(shí)間分辨熒光共振能量轉移 (TR-FRET) 分析cAMP形成，對262371種化合物進(jìn)行了高通量篩選 (HTS)。由于當時(shí)缺乏真正的選擇性EP2拮抗劑，他們的目標是開(kāi)發(fā)選擇性抑制 EP2受體的化合物，用于研究長(cháng)期癲癇引起的腦部炎癥。因此，一系列小分子被鑒定為人類(lèi)EP2受體的競爭性拮抗劑。其中，化合物3（圖5）最有效，其功能性Schild KB為2.4 nM，可拮抗PGE2，血漿半衰期(t1/2)為0.6小時(shí)，腦與血漿之比為0.3。隨后的構-效關(guān)系發(fā)現了相關(guān)衍生物（4~7）（圖5）。
3.3.安進(jìn)開(kāi)發(fā)的化合物
2015年，Amgen的研究人員通過(guò)高通量篩選鑒定出一種新型 EP2 拮抗劑，化合物8（圖6）?；衔?對人類(lèi)、小鼠和大鼠受體具有輕度至中度效力。在選擇性測試中，其EP2/EP1受體的選擇性 400，對EP2/EP3的選擇性~300，但對EP2/EP4（PGE2的另一種 Gαs 偶聯(lián)受體）的選擇性只有50。在構-效關(guān)系研究中，又發(fā)現了化合物9。
4. 小結
在經(jīng)歷了長(cháng)期使用環(huán)加氧酶-2 (COX-2) 抑制劑導致的相關(guān)副作用之后，人們廣泛認為，對于炎癥治療，與其簡(jiǎn)單地關(guān)閉整個(gè)COX級聯(lián)反應，不如調節下游前列腺素合成酶或受體。
長(cháng)期以來(lái)，人們一直將COX-2的致病作用歸因于PGE2通過(guò)其Gαs偶聯(lián)的EP2受體亞型發(fā)出信號。然而，真正具有選擇性的EP2拮抗劑直到2011年才出現。這些小分子提供了全新的治療或研究方法，可以幫助研究人員更好地了解炎癥相關(guān)疾病中的EP2受體。它們在臨床前模型中的應用也重塑了人們對PGE2/EP2信號作為健康和疾病炎癥節點(diǎn)的認識。
今年，在選擇性EP2拮抗劑發(fā)現10周年之際，探索它們作為下一代抗炎療法候選藥物的潛力才剛剛開(kāi)始顯現，期待未來(lái)能造福更多炎癥患者。
參考文獻
Sluter, Madison N., Ruida Hou, Lexiao Li. et al. EP2 Antagonists (2011–2021): A Decade’s Journey from Discovery to Therapeutics. J. Med. Chem. 2021, 64, 11816–11836
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