一、背景

       特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一種病因和發(fā)病機制尚不明確的、罕見(jiàn)的、慢性進(jìn)行性、纖維化性的一種間質(zhì)性肺病。病變主要局限于肺部，好發(fā)于中老年男性，其肺組織學(xué)病理和或胸部高分辨率CTHRCT特征性地表現為尋常型間質(zhì)性肺炎（Usual Interstitial Pneumonia，UIP）。

       其臨床特征是局限于肺間質(zhì)間隙的漸進(jìn)性瘢痕或纖維化，導致肺功能喪失并最終死亡。表現的癥狀包括干咳、勞累性呼吸困難和疲勞。在疾病晚期，隨著(zhù)血氧水平的降低，皮膚可能會(huì )出現藍染（發(fā)紺），手指末端可能變厚或棒狀。隨著(zhù)病情發(fā)展，肺動(dòng)脈高壓和右心衰的征象也會(huì )被觀(guān)察到。

       雖然疾病進(jìn)展是可變的，但進(jìn)展性纖維化（疤痕）最終導致死亡，患者診斷后中位生存期僅為3-5年。

       特發(fā)性肺纖維化患者潛在的嚴重并發(fā)癥包括肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary Hypertension）、胃食管反流?。℅astroesophageal Reflux disease）、阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive Sleep apnea）和冠狀動(dòng)脈疾?。–oronary Artery Disease）。吸煙、粉塵接觸、某些病毒感染（如巨細胞病毒、EB 病毒等）、胃食管反流等是IPF的危險因素，端粒酶基因的某些突變可能與家族性IPF有關(guān)。

       IPF在普通人群中的患病率為2/100 000~ 29/100 000，發(fā)病年齡在中年以上，大量吸煙（>20 包年）的老年男性更多見(jiàn)。2018年5月11日，國家衛生健康委員會(huì )等5部門(mén)聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，特發(fā)性肺纖維化被收錄其中。

       IPF的治療目標是緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，減緩或停止疾病進(jìn)展，提高生存率。強的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（NAC）已經(jīng)開(kāi)始用于治療IPF的相關(guān)癥狀，但通常不會(huì )顯著(zhù)增加預期壽命。肺移植是某些患者的一種選擇，可以提高生活質(zhì)量和預期壽命。其他緩解癥狀的治療包括氧療和肺康復。

       二、IPF相關(guān)靶點(diǎn)

       1、轉化生長(cháng)因子β1（TGF-β1）

       TGF-β家族成員包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，參與炎癥、創(chuàng )面愈合、細胞外基質(zhì)積累、骨形成、組織發(fā)育、細胞分化和腫瘤進(jìn)展等。轉化生長(cháng)因子β1 （TGF-β1）是驅動(dòng)組織纖維化的重要因素，可直接激活Smad信號轉導，從而觸發(fā)促纖維化基因的過(guò)表達。研究表明，TGF-β1/Smad通路的失調是組織纖維化的重要致病機制。Smad2和Smad3是促進(jìn)TGF-β1介導的組織纖維化的2個(gè)主要下游調節因子，而Smad7作為T(mén)GF-β1/Smad通路的負反饋調節因子，阻斷了TGF-β1介導的纖維化。此外，近年報道微小RNA（miRNA）可調節TGF-β1/Smad信號通路，從而影響組織纖維化進(jìn)程[1]。

       代表藥物：吡非尼酮。已于2008年10月16日首次在日本上市。該藥已在歐盟、中國、美國批準上市，用于特發(fā)性肺纖維化的治療。

       2、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）

       VEGF是特異作用于血管內皮細胞的一類(lèi)糖蛋白，以同源二聚體的形式存在，是具高度生物學(xué)活性的促血管生成因子，有強烈的促上皮細胞增殖作用，能促進(jìn)新血管的形成。VEGF使血管通透性增加；內皮細胞增殖、遷移、細胞間相互粘連；改變細胞外基質(zhì)，構建新生血管生長(cháng)環(huán)境，在血管生成中起誘導和基因調節作用[2-3]。VEGF受體主要有三種：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，均為酪氨酸激酶受體。VRGFR- 1、VEGFR-2主要在血管內皮細胞內表達，VEGFR -3表達于淋巴管內皮細胞外。

       3、成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）

       FGF是一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性的肽類(lèi)物質(zhì)組成的龐大的蛋白質(zhì)多肽家族( FGFs）。目前已發(fā)現FGF家族有24名成員。FGF-1（又稱(chēng)為酸性成纖維細胞生長(cháng)因子，aFGF），FGF-2（又稱(chēng)為堿性成纖維細胞生長(cháng)因子，bFGF），屬于擁有廣泛地促細胞分裂作用的FGF 家族的一員。其參與一系列的生理過(guò)程: 包括胚胎發(fā)育、細胞增生、組織修復、腫瘤生長(cháng)和浸潤。FGF-2具有廣譜的核分裂、血管生長(cháng)和神經(jīng)營(yíng)養因子的作用[4]。二種結構的生物學(xué)活性范圍相同，并通過(guò)作用于同樣的細胞表面受體群發(fā)揮作用[5]。

       4、血小板衍生生長(cháng)因子（PDGF）

       PDGF是由多種細胞分泌的一種細胞因子，它以自分泌或旁分泌的方式作用于組織細胞，在組織修復、胚胎發(fā)育、免疫及多種常見(jiàn)疾病中起重要的作用[6]。PDGF通過(guò)作用于細胞膜的專(zhuān)一受體而發(fā)揮其生物學(xué)效應。PDGF最初從血小板中發(fā)現，在損傷早期從血小板α顆粒釋放出來(lái)，啟動(dòng)并加速組織創(chuàng )傷修復。PDGF生物學(xué)活性主要包括：

       （1）趨化活性。

       在創(chuàng )傷早期，可以促進(jìn)周?chē)毎騽?chuàng )傷部位聚集，配合血小板的凝血作用，激活創(chuàng )傷部位的免疫系統，為創(chuàng )傷修復奠定基礎。

       （2）縮血管。

       在創(chuàng )傷初期，可以刺激創(chuàng )傷部位的毛細血管迅速收縮，降低創(chuàng )傷部位的血壓與流速，促進(jìn)血液凝固，為創(chuàng )傷修復創(chuàng )造條件。同時(shí)，PDGF可以誘導受損的上皮細胞與內皮細胞分裂增殖，促進(jìn)血管的形成與再生，為創(chuàng )傷修復提供保證[7]。

       （3）促分裂。

       PDGF通過(guò)激活PDGF受體跨膜蛋白傳遞細胞信號，刺激停滯于G0/G1期的成纖維細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、平滑肌細胞等多種細胞進(jìn)入分裂增殖周期[8]。

       （4）參與磷酸酯酶激活與前列腺素代謝。

       PDGF與有受體的細胞作用時(shí)，能誘導磷酸酰肌醇循環(huán)和花生四烯酸的釋放，促進(jìn)前列腺素、PGI2和PGE2的生成。PGI2和PGE2的增加可能會(huì )加速骨吸收，并增加其擴血管以及抗血小板的活性。

       三、抗IPF藥物

       01上市藥物

       （1）吡非尼酮（Pirfenidone）

       Intermune公司研發(fā)的吡非尼酮是一種小分子口服膠原蛋白（Collagen）抑制劑和TGF-β1抑制劑，用于特發(fā)性肺纖維化的治療。2008年10月16日，吡非尼酮獲得日本醫藥品與醫療器械局PMDA批準上市。2011年02月27日，吡非尼酮獲得歐洲藥品管理局EMA批準。2013年12月25日，吡非尼酮獲得中國國家藥品監督管理局NMPA批準（國藥準字H20133375，商品名艾思瑞）上市，2020年國家醫保乙類(lèi)。2014年10月15日，吡非尼酮獲得美國食品藥品管理局FDA批準上市（商品名Esbriet）。

       《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）的 ASCEND 研究（確認吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的有效性和安全性的評估）結果顯示，治療 52 周后，吡非尼酮可以有效減緩特發(fā)性肺纖維化患者疾病的進(jìn)展。在吡非尼酮組，與安慰劑組相比，用力肺活量（FVC）預計值的絕 對下降幅度 ≥ 10% 或者患者死亡的比率相對減少 47.9%，而 FVC未降低或患者死亡的比率則相對增加132.5%。同時(shí)，吡非尼酮能夠降低 6 分鐘步行距離減少的幅度，改善IPF患者的無(wú)進(jìn)展生存期。并且，吡非尼酮組較安慰劑組在全因死亡率和特發(fā)性肺纖維化相關(guān)死亡率中也表現出了差異顯著(zhù)，發(fā)生率顯著(zhù)低于安慰組。

       吡非尼酮歐洲地區由Roche Registration Gmbh銷(xiāo)售，北京康蒂尼藥業(yè)股份有限公司負責中國地區的銷(xiāo)售，在美國由基因泰克公司負責銷(xiāo)售。吡非尼酮2015年-2020年全球銷(xiāo)售的百分比增長(cháng)率為19.60%。

       （2）尼達尼布（Nintedanib）

       尼達尼布（Nintedanib）是由勃林格殷格翰研發(fā)的一種小分子化學(xué)合成藥，為VEGF、FGF、PDGF受體選擇性拮抗劑。2014年10月美國FDA批準乙磺酸尼達尼布上市用于特發(fā)性肺纖維化的治療。2014年11月21日，乙磺酸尼達尼布獲得歐洲藥品管理局EMA批準。2015年07月03日，乙磺酸尼達尼布獲得日本醫藥品與醫療器械局PMDA批準上市。2017年09月20日，乙磺酸尼達尼布軟膠囊獲得中國國家藥品監督管理局NMPA批準（商品名維加特），2020年國家醫保乙類(lèi)。

       與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達尼布治療的患者中FVC的年下降率顯著(zhù)降低；患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險與安慰劑相比下降40%；通過(guò)SGRQ總評分測量發(fā)現，尼達尼布與安慰劑組相比惡化更慢；尼達尼布組在52周時(shí)出現IPF急性加重的患者數（2.3%）更少于安慰劑組（13.8%），總死亡率（5.5%）低于安慰劑組的7.8%。

       勃林格殷格翰公司年報顯示，乙磺酸尼達尼布軟膠囊2019年的銷(xiāo)售額為16.71億美金，2020年的銷(xiāo)售額為25.25億美金，增長(cháng)51.1%。

       02臨床在研的抗IPF藥物

       藥渡數據顯示，目前尚無(wú)上市申請藥物，臨床在研的抗IPF藥物也僅有1例進(jìn)入臨床III期研究階段，其他研究階段的抗IPF藥物研究也寥寥。

       Pamrevlumab是由Fibrogen研發(fā)的是一種全人源單克隆抗體，是一種結締組織生長(cháng)因子（CTGF）抑制劑。該藥為中國生物藥一類(lèi)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床III期，用于治療杜氏肌營(yíng)養不良癥、胰 腺癌和特發(fā)性肺纖維化。2020年11月19日，由Fibrogen Inc。Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg和琺博進(jìn)（中國）醫藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司在中國大陸開(kāi)展臨床III期試驗（一項評價(jià)Pamrevlumab治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）有效性和安全性的3期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，CTR20202271），用于治療特發(fā)性肺纖維化。CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，該臨床試驗尚未開(kāi)始招募。

       在參與肺纖維化的細胞因子中，結締組織生長(cháng)因子（CTGF）能夠刺激成纖維細胞增殖和膠原的分泌。CTGF是高度保守的即刻早期基因CCN家族成員之一，該家族成員包括CTGF（fisp-12）、Nov、cyr61、WISP-1、WISP-2和WISP-3。該家族的共同結構特點(diǎn)是具有很高的序列同源性和序列結構的類(lèi)似性。CTGF生物活性主要表現在（1）促進(jìn)細胞增殖，加速DNA合成；（2）促進(jìn)血管形成；（3）促進(jìn)成纖維細胞的增殖、刺激細胞外基質(zhì)的合成；（4）介導細胞黏附，刺激細胞遷移；（5）誘導細胞凋亡。在生理狀態(tài)下CTGF的表達水平較低，而在病理情況下表達明顯增高。其過(guò)度表達與纖維化或某些增生性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如：硬皮病、動(dòng)脈粥樣硬化、系統性硬化癥和一些良、惡性腫瘤以及肺、肝、腎、胰 腺等主要器官纖維化、慢性胰 腺炎等[9]。

       鹽酸伊非尼酮（Yinfenidone Hydrochloride）是東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司研發(fā)的TGF-β1抑制劑、膠原蛋白（Collagen）抑制劑。2016年08月23日，由廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司向中國國家藥品監督管理局NMPA提交IND申請（化藥1類(lèi)）（CXHL1600161、CXHL1600162），用于治療特發(fā)性肺纖維化。2018年7月9日美國FDA授予其治療特發(fā)性肺纖維化治療的孤兒藥資格。2021年1月26日在中國大陸開(kāi)展特發(fā)性肺纖維化的臨床II期試驗（CTR20210132）。

       IDL-2965為Indalo Therapeutics研發(fā)的一款小分子雜環(huán)化合物，作用機制為ITGAV&ITGB1抑制劑、ITGAV&ITGB6拮抗劑和ITGAV&ITGB3拮抗劑。目前該藥物全球最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝和特發(fā)性肺纖維化。

       PLN-74809是由Pliant Therapeutics研發(fā)的是一種小分子藥物，是一種ITGAV&ITGB1抑制劑和ITGAV&ITGB6拮抗劑。目前該藥物全球最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療成人呼吸窘迫綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎和特發(fā)性肺纖維化。

       BMS-986263是由北海道大學(xué)和札幌醫科大學(xué)研發(fā)的是一種生物藥，是一種RNA干擾和Colligin抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝和特發(fā)性肺纖維化。

       Romilkimab是由賽諾菲研發(fā)的是一種雙特異性抗體和人源化單克隆抗體，是一種IL13抑制劑和IL4抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療特發(fā)性肺纖維化。

       四、小結

       雖然吡非尼酮和尼達尼布的上市給肺纖維化患者帶來(lái)了希望，臨床在研的抗IPF藥物也逐漸走進(jìn)大眾的視野，但當前特發(fā)性肺纖維化最 大的問(wèn)題依舊是漏診和誤診。肺纖維化人群中，絕大多數患者在疾病早期可能沒(méi)有任何癥狀，隨著(zhù)疾病的進(jìn)展，肺功能逐漸惡化，表現出呼吸困難、呼吸急促樣的“窒息感”。一些老年患者經(jīng)常會(huì )忽視呼吸困難的癥狀，認為是年齡增大造成的身體不適。當患者出現氣促、呼吸困難等癥狀時(shí)已經(jīng)屬于疾病的中晚期，肺通氣功能已經(jīng)被損害至少50%。因此，對于中年及老年人群，特別是抽煙、反復咳嗽、氣短、長(cháng)期接觸粉塵者、有家族史的人更要警惕，應該定期到醫院進(jìn)行肺功能檢查。

       參考文獻

       [1] 楊萍芬，牛艷芬。TGF-β1/Smad信號通路在組織纖維化中的研究進(jìn)展[J]。國際藥學(xué)研究雜志。2019，46（10）：738-744。

       [2] 血管內皮生長(cháng)因子的功能與應用，生理科學(xué)進(jìn)展，1996年，27（3）：255-257。

       [3] 血管內皮生長(cháng)因子，哈爾濱醫藥，2006，26（5）：73-75。

       [4] 成纖維細胞生長(cháng)因子的特性與分子功能，生命科學(xué)研究，2005，9（4）：10-13。

       [5] 成纖維細胞生長(cháng)因子的生理學(xué)功能及應用，重慶醫科大學(xué)學(xué)，1996，21：162-165。

       [6] PDGF的細胞信號傳導與生物學(xué)效應進(jìn)展，實(shí)用醫藥雜志，2001，14（1）：44-46。

       [7] Hoch R V, Soriano P.Roles of PDGF in animal development[J]．Development，2003, 130:4679-84.

       [8] Bennett NT，Schultz.Growth factors and wound healing.Am J Surg，1993，(166):74-81.

       [9] 高媛，秦軍。結締組織生長(cháng)因子(CTGF)與肺纖維化的關(guān)系研究進(jìn)展[J]。臨床肺科雜志，2011,16（4）：601-606.