2021年9月19日，科濟藥業(yè)披露Claudin18.2(CLDN18.2) CAR-T（CT041）治療消化系統腫瘤的研究者發(fā)起試驗（IIT）的最新進(jìn)展，該研究結果已在2021年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )大會(huì )（2021 ESMO）進(jìn)行口頭報告，報告人為北京大學(xué)腫瘤醫院沈琳教授團隊的齊長(cháng)松博士。

       科濟自主研發(fā)的CT041為全球唯一獲得IND許可的靶向CLDN18.2的CAR-T細胞，目前在中國和美國進(jìn)行臨床試驗。該品種在2020年獲得美國FDA授予的孤兒藥產(chǎn)品資格認定，用于治療胃癌/食管胃結合部腺癌，并于2021年獲得歐洲EMA授予“孤兒藥產(chǎn)品”認定，用于治療胃癌。

       實(shí)體瘤CAR-T首 次亮相ESMO  晚期胃癌臨床治療數據亮眼

       本次亮相2021 ESMO口頭報告的研究是一項正在中國開(kāi)展的、多中心、開(kāi)放標簽的I期研究者發(fā)起的臨床試驗，以CT041治療CLDN18.2表達陽(yáng)性（≥+，≥10%）的晚期消化系統腫瘤患者。臨床試驗分為劑量遞增階段和劑量擴展階段，主要目的是觀(guān)察CT041的安全性和耐受性，次要目的是觀(guān)察療效和藥代動(dòng)力學(xué)。

       截至2021年4月8日，37例CLDN18.2表達陽(yáng)性的晚期消化系統腫瘤患者接受CT041輸注并完成至少12周的評估，包括28例胃癌/胃食管結合部癌、5例胰 腺癌和4例其他類(lèi)型的實(shí)體瘤，細胞輸注劑量分別為2.5×108，3.75×108和5×108 CAR-T細胞。約84%的患者既往接受過(guò)至少2線(xiàn)治療，中位轉移器官數量為3個(gè)。28名胃癌/胃食管結合部癌患者中，67.9%的患者有腹膜轉移，42.9%既往接受過(guò)抗PD-1/PD-L1單抗藥物治療，35.7%既往接受過(guò)TKI藥物治療。

       從具體臨床數據來(lái)看，CT041總體耐受性良好，未發(fā)生治療相關(guān)死亡或免疫細胞治療相關(guān)神經(jīng)系統**綜合征（ICANS）。約95%的患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征(CRS)，均為1級或2級。

       療效方面，在36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀(guān)察到不同程度的目標病灶縮小，總客觀(guān)緩解率（ORR）為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%。

       在既往接受至少2線(xiàn)治療失敗、接受II期推薦劑量(RP2D) 2.5×108 CAR-T細胞治療的18例胃癌/胃食管結合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受過(guò)抗PD-(L)1單抗治療。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為輸注后7.6個(gè)月，ORR為61.1%，DCR為83.3%，中位PFS和中位OS分別為5.6個(gè)月和9.5個(gè)月。

       在28例胃癌/胃食管結合部癌患者中，亞組分析顯示了ORR在CLDN18.2表達水平和既往抗PD-(L)1單抗治療等不同基線(xiàn)特征情況下均可維持在50%或以上。

       歷史數據表明，胃癌至少2線(xiàn)治療失敗的患者，化療藥物的有效率約為4%~8%，抗PD-1單抗的有效率約為11%。因此，相比于胃癌末線(xiàn)患者的其他治療藥物，CT041在客觀(guān)緩解率上已經(jīng)取得顯著(zhù)提升。由于本期試驗中已有較多患者曾經(jīng)接受過(guò)抗PD-(L)1單抗治療，本期療效數據，表明CT041有可能成為晚期胃癌患者新的治療手段。

       此臨床試驗的更多數據后續會(huì )在學(xué)術(shù)期刊或學(xué)術(shù)會(huì )議中進(jìn)行披露。

       群雄逐鹿實(shí)體瘤CAR-T療法  科濟藥業(yè)全球化研發(fā)領(lǐng) 先

       截至目前，全球獲批上市的CAR-T 產(chǎn)品的適應癥均為血液腫瘤，治療效果十分顯著(zhù)。

       根據 Nature Reviews Drug Discovery 發(fā)布的文章，全球約90%的癌癥病例是實(shí)體腫瘤，未滿(mǎn)足的臨床需求仍十分巨大。作為最有希望治愈癌癥的療法之一，CAR-T細胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的研發(fā)重要性不言而喻，然而不能忽視的是目前國內外CAR-T研發(fā)主要集中在血液瘤領(lǐng)域，真正在實(shí)體瘤領(lǐng)域勇于探索并且一直堅持的CAR-T治療公司屈指可數。

       究其緣由，主要是因為實(shí)體瘤CAR-T細胞療法的發(fā)展面臨著(zhù)諸多挑戰，比如實(shí)體瘤惡性的腫瘤微環(huán)境，腫瘤抗原的異質(zhì)性和逃逸機制仍有待解決。其中最困難的挑戰是理想靶抗原的選擇，實(shí)體瘤具有顯著(zhù)的抗原異質(zhì)性、可轉移性，導致較難找到類(lèi)似于CD19這樣特異性表達的血液瘤標志物，因此尋找有效靶點(diǎn)成為CAR-T治療實(shí)體瘤的關(guān)鍵突破點(diǎn)。

       科濟藥業(yè)是全球第 一個(gè)成功識別、驗證和報告CLDN18.2和GPC3可作為 CAR-T治療靶點(diǎn)的公司，初步臨床數據顯示公司相關(guān)CAR-T候選產(chǎn)品均有望實(shí)現實(shí)體瘤治療的突破。

       其中，CLDN18.2表達具有高度特異性，臨床研究數據確證了CLDN18.2治療胃癌、胰 腺癌等實(shí)體瘤的巨大潛力，全球范圍內CLDN18.2靶向藥物研發(fā)迎來(lái)熱潮，形成單抗、雙抗、ADC及CAR-T藥物的全面布局。目前，科濟藥業(yè)已布局該靶點(diǎn)CAR-T療法和單抗產(chǎn)品，先發(fā)優(yōu)勢明顯，特別是CAR-T候選產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展領(lǐng) 先全球，是唯一獲得IND臨床實(shí)驗許可的品種。

       我國是胃癌的高發(fā)國家，大多數患者確診時(shí)已屬晚期，并有年輕化的趨勢。根據國泰君安研報，晚期胃癌藥物治療方式主要為化療和 HER2 靶向療法，但是HER2 在胃癌陽(yáng)性比例僅為7~20%（中國胃癌患者 HER2陽(yáng)性率12~13%），覆蓋患者不夠廣泛。雖然一直以來(lái)胃癌領(lǐng)域有多個(gè)靶點(diǎn)在研，但是近年來(lái)藥物治療的突破也還是主要集中在 PD-1 類(lèi)藥物及HER2 靶點(diǎn)藥物，胃癌急需出現新靶點(diǎn)的突破，來(lái)延長(cháng)現有的治療瓶頸。

       科濟藥業(yè)已向中國國家藥監局遞交了啟動(dòng) CT041 關(guān)鍵 II 期臨床試驗的申請，預計公司將在 2022 年啟動(dòng)美國的關(guān)鍵II期臨床研究。

       目前科濟藥業(yè)已擁有11款候選產(chǎn)品，均為自主研發(fā)且擁有全球權益，涵蓋常規型、新一代CAR-T 技術(shù)及同種異體療法，布局全面且富有前瞻性?？茲帢I(yè)已在中國、美國和加拿大獲得7項CAR-T療法的IND許可，在中國所有CAR-T公司中排 名 第 一。

       根據Nature Biotechnology文章數據，截至2019年底，按照CAR-T 專(zhuān)利總數統計，全球排名前20家機構及公司中，科濟藥業(yè)是唯一一家上榜的亞洲公司。據科濟藥業(yè)2021年中期業(yè)績(jì)報告披露，截至2021年8月15日，科濟藥業(yè)在超過(guò)19個(gè)國家或地區（包括中國、美國、歐洲及日本）擁有52項授權專(zhuān)利及231項專(zhuān)利申請。

       在現有產(chǎn)品管線(xiàn)基礎之上，科濟將圍繞“實(shí)體瘤療效、安全性、患者可及性、靶點(diǎn)可用性”四大研發(fā)戰略方向，持續開(kāi)發(fā)創(chuàng )新專(zhuān)有技術(shù) (CycloCAR, THANK-uCAR等)，以解決CAR-T療法領(lǐng)域的主要挑戰。未來(lái)，這些技術(shù)平臺也將為臨床階段持續提供更多自主研發(fā)候選產(chǎn)品。

       北京大學(xué)腫瘤醫院副院長(cháng)、消化腫瘤內科主任、Ⅰ期臨床病區主任、北京市腫瘤防治研究所副所長(cháng)沈琳教授表示：胃癌是全球范圍高發(fā)的腫瘤，特別是在亞洲，中國的胃癌患者約占到全球胃癌患者數量的50%，而胃癌總體的藥物研究和治療手段與其他的實(shí)體瘤相比，是相對滯后的，如何改變現有胃癌治療的困境，一直是大家非常期待的。

       這次在ESMO報道的研究結果顯示，在晚期胃癌治療中，CT041具有顯著(zhù)的療效和良好的安全性，我們期待它能夠造福更多的癌癥患者。

       科濟藥業(yè)創(chuàng )始人、董事會(huì )主席、CEO、CSO李宗海博士表示，感謝北京大學(xué)腫瘤醫院齊長(cháng)松博士代表研究者團隊在ESMO大會(huì )上與業(yè)界分享CT041的臨床研究數據，感謝所有研究者為本項目的傾力付出。這樣具有開(kāi)創(chuàng )性的工作沒(méi)有研究者的傾力付出是不可能有這樣的成果的。當然，為全球胃癌等腫瘤患者提供更好的治療手段是我們所有人的愿望，也值得我們?yōu)橹畩^斗。