9月7日，CDE官網(wǎng)顯示，阿斯利康的 PARP1 選擇性抑制劑獲批臨床，用于晚期惡性實(shí)體瘤。這是一款PARP1選擇性抑制劑，相較于阿斯利康已上市的 PARP1/2 抑制劑奧拉帕利，AZD5305有望克服已上市 PARP 抑制劑的副作用。
提到PARP抑制劑，就不得不提"合成致死"概念。合成致死（synthetic lethality，SL），其概念是從模式生物的遺傳研究中發(fā)現和提出的。Synthetic在古希臘語(yǔ)中意思是兩個(gè)實(shí)體形式組合成一個(gè)新的東西，因此合成致死可以定義為當A基因和B基因當中任何一個(gè)基因發(fā)生突變仍有生存能力，但是當兩個(gè)基因同時(shí)發(fā)生突變就會(huì )引起死亡。
PARP，即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymerase），是一類(lèi)存在于真核細胞中催化聚 ADP 核糖基[poly(ADP-ribose)，PAR]化的細胞核酶，屬于一種關(guān)鍵的DNA修復酶，包括 PARP1、PARP2、PARP3等18個(gè)成員，在DNA損傷應答與修復、調控細胞凋亡、維持基因組穩定等方面具有重要作用。PARP抑制劑是"合成致死"這一抗腫瘤理念運用于新藥開(kāi)發(fā)最成功的案例。
PARP抑制劑作用機理（來(lái)源：Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jan;12(1):27-41）
PARP抑制劑市場(chǎng)前景廣闊
目前，全球共有5款PARP抑制劑獲批上市，分別為奧拉帕利、魯卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼和氟唑帕利。
根據PDB藥物綜合數據庫顯示，2020年樣本醫院抗腫瘤藥物銷(xiāo)售總額中，靶向小分子藥物占比為25.65%，是所有分類(lèi)中占比最高的大類(lèi)，高于抗代謝藥和植物藥。而在靶向小分子細分領(lǐng)域內，PARP類(lèi)抑制劑占比僅3%。雖然暫時(shí)看來(lái)這一比例較低，但是考慮到PARP是近幾年才剛剛興起的靶點(diǎn)，尤其在中國進(jìn)行商業(yè)銷(xiāo)售的歷史也較短，獲批的適應癥更是只有卵巢癌一項，故而認為PARP抑制劑類(lèi)藥物的時(shí)代才剛剛到來(lái)，未來(lái)的潛力無(wú)限。
PARP類(lèi)抑制劑作為靶向小分子藥物界的新秀，可供參考的銷(xiāo)售數據不多。2018年，由英國阿斯利康公司研發(fā)的奧拉帕利才成為第一款PARP抑制劑類(lèi)抗癌藥進(jìn)入中國大陸，也是銷(xiāo)售歷史最長(cháng)的一款PARP抑制劑。以它為例，看看市場(chǎng)的接受度如何。
奧拉帕利在2018-2020年間的年銷(xiāo)售額（樣本醫院）（圖片來(lái)源：PDB藥物綜合數據庫）
從上圖不難看出，奧拉帕利在短短三年間銷(xiāo)售額就實(shí)現了飛躍性增長(cháng)，尤其是2020年初進(jìn)入醫保后銷(xiāo)售額翻了約45倍，市場(chǎng)需求被進(jìn)一步釋放。事實(shí)上，根據弗若斯特沙利文報告，預計至2030年，PARP抑制劑全球銷(xiāo)售額有望突破123億美元，中國市場(chǎng)銷(xiāo)售額將達44億元。
AZD5305--開(kāi)創(chuàng )安全新高度
PARP 抑制劑在同源重組缺陷癌癥患者中已經(jīng)表現出了優(yōu)異的臨床療效，然而無(wú)論是單藥使用還是聯(lián)合療法，血液學(xué)**和其他**都限制了這類(lèi)藥物的應用。這部分不良反應可能來(lái)源于已上市 PARP 抑制劑對于 PARP2 的抑制，而 PARP2 并非療效所必須。因此，阿斯利康設計了選擇性抑制劑 AZD5305，旨在克服已有 PARP 抑制劑的副作用，構建下一代 PARP 抑制劑。
去年年底，阿斯利康開(kāi)展了一項Ⅰ期研究，探索AZD5305作為單一療法或與抗癌藥物聯(lián)合治療晚期實(shí)體惡性腫瘤。研究發(fā)現，AZD5305僅在BRCA突變細胞中造成DNA損傷積累，而對BRCA野生型細胞無(wú)害；在動(dòng)物實(shí)驗中，AZD5305 0.1 mg/kg劑量的抗腫瘤活性與奧拉帕利100 mg/kg劑量相當，且其抗腫瘤活性在停止用藥后仍能持續存在。此外，基于A(yíng)ZD5305對PARP1捕獲的高度特異性，大鼠模型中未發(fā)現其會(huì )導致血液學(xué)**，即使與卡鉑聯(lián)用，大鼠的血小板數量也能得以保存；且與奧拉帕利聯(lián)合治療方案相比，AZD5305聯(lián)合治療時(shí)大鼠的紅細胞計數恢復更快。由于具有更高的特異性，AZD5305有望降低PARP抑制劑的安全性風(fēng)險，優(yōu)化PARP抑制劑的治療范圍，為化療和靶向藥物聯(lián)合治療提供新的機會(huì )。
基于這些令人鼓舞的數據，AZD5305 有望成為較其他 PARP 抑制劑具有更強療效和安全性的下一代 PARP抑制劑，且具有作為單一療法和組合療法的多種臨床開(kāi)發(fā)選擇，被視為阿斯利康重磅炸 彈奧拉帕利的潛在繼任者。
未來(lái)5年，全球或將有更多PARP抑制劑上市，PARP抑制劑的適應證也將不斷拓寬。如此情形難免令人好奇，PARP抑制劑賽道的角逐將會(huì )掀起怎樣的"血雨腥風(fēng)"？讓我們拭目以待。
參考資料：
1. vande Laar, R., et al., Cytoreductive surgery followed by chemotherapyversus chemotherapy alone for recurrent platinum-sensitive epithelialovarian cancer (SOCceR trial): a multicenter randomised controlledstudy. BMC Cancer, 2014. 14: p. 22.
2. Fauzee,N.J., J. Pan, and Y.L. Wang, PARP and PARG inhibitors--newtherapeutic targets in cancer treatment. Pathol Oncol Res, 2010.16(4): p. 469-78；
3. PDB藥物綜合數據庫。
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