此前有一組專(zhuān)家呼吁在基因療法的研發(fā)過(guò)程中應使用更好的研究方法，并更嚴密地監測基因治療的副作用。但在上周四舉行一次會(huì )議上，專(zhuān)家委員會(huì )表示不應倡導這種對快速發(fā)展的基因治療研究進(jìn)行重大變革的策略。盡管該小組提出了如何使基因治療研究更安全的方法，但難以提出更廣泛的建議。
該委員會(huì )由美國食品藥品監督管理局（FDA）召集組成，主要目的是針對基因治療的風(fēng)險提出建議。此次會(huì )議首日的第一個(gè)會(huì )議主要討論的是基因注入細胞是否會(huì )最終導致癌癥發(fā)生，第二個(gè)會(huì )議則關(guān)注的是基因療法可能引起的肝損傷。
基因療法是否致癌仍存疑
在討論潛在的致癌風(fēng)險時(shí)，專(zhuān)家們花了大量時(shí)間權衡和分析動(dòng)物實(shí)驗的結果，其中一些甚至可以追溯到20多年前。結果表明，基因療法中一種常用的傳遞工具（腺相關(guān)病毒或AAV），可以將自身融合到某些動(dòng)物的基因組中，至少在小鼠中，這種整合與肝癌的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。
今年早些時(shí)候，當一名接受生物技術(shù)公司UniQure開(kāi)發(fā)的實(shí)驗性血友病基因療法的患者被診斷出患有肝癌后，人們對基因療法的致癌風(fēng)險是否會(huì )在人類(lèi)中同樣發(fā)揮作用的擔憂(yōu)逐漸加劇。不過(guò)，UniQure已經(jīng)證明基因療法并不是導致患者患癌的元兇，FDA專(zhuān)家組也指出致癌風(fēng)險仍然只是理論意義上的存在，而且在對大型動(dòng)物和人類(lèi)的試驗中，并未能重現在小鼠身上令人擔憂(yōu)的致癌結果。
賓夕法尼亞大學(xué)研究員Denise Sabatino在會(huì )議上發(fā)言稱(chēng)，對接受血友病基因治療的狗進(jìn)行的一項研究表明，AAV確實(shí)融入了受試狗的基因組，但沒(méi)有導致參加試驗的狗出現癌癥。美國頂級基因治療中心、全國兒童醫院再生醫學(xué)中心主任Christopher Breuer對此表示“這是基因療法中需要非常嚴密監測的一部分，但是到目前為止，臨床上對此并沒(méi)有足夠程度的認識”。根據輝瑞向FDA提交的一份公開(kāi)文件顯示，該公司在基因治療方面投入了大量資金，但該公司認為，在“基因療法與人類(lèi)致癌存在明確的因果關(guān)系”之前，公司不應該進(jìn)行更多的動(dòng)物基因整合研究。輝瑞聲稱(chēng)，使用人類(lèi)細胞系，進(jìn)行評估致癌風(fēng)險的額外實(shí)驗，結論會(huì )更加具有相關(guān)性。
與此同時(shí)，FDA小組成員表示，更長(cháng)期的動(dòng)物試驗可能會(huì )更有效地捕捉AAV潛在的致癌風(fēng)險，FDA建議追蹤迄今為止接受諾華脊髓性肌萎縮癥治療Zolgensma共計800多名兒童的健康狀況。此外，專(zhuān)家們還建議對基因治療成分進(jìn)行更仔細的審查。
但也有業(yè)內人士不愿向FDA提出廣泛的建議，因為目前還沒(méi)有針對基因治療的各個(gè)方面制定規則。安德森癌癥中心生物制劑分析開(kāi)發(fā)負責人TabyAhsan表示，“我們才開(kāi)始了解基因治療可能存在的科學(xué)問(wèn)題，但現在的情況逼迫我們現在就需要開(kāi)始推動(dòng)標準化。認識到當前的現狀，將有助于我們在前進(jìn)的過(guò)程中，為臨床前研究設計提供可靠的建議。”
肝**監管無(wú)標準可依
雖然人類(lèi)AAV基因治療致癌風(fēng)險可能只是理論上的存在，但肝**是迄今為止的基因療法臨床測試中報告的最常見(jiàn)的副作用之一，并且在少數情況下會(huì )導致患者出現嚴重的健康問(wèn)題。
在一項由Audentes Therapeutics開(kāi)發(fā)的基因療法的研究中，三名兒童接受了非常高劑量的治療后，出現了嚴重肝損傷，最終三人不幸死亡。目前，三名患兒的死亡與治療之間的確切聯(lián)系尚不清楚。在接受Zolgensma治療的患者中也報告了兩例急性肝功能衰竭，并且在多項基因治療研究中，許多血友病患者在治療后，肝酶計數出現顯著(zhù)增加。顯然，肝**已經(jīng)成為基因療法一個(gè)潛在的令人擔憂(yōu)的副作用。
專(zhuān)家們呼吁研究人員應該更全面地篩查和評估受試者先前是否患有肝 臟疾病，專(zhuān)家們認為此舉可能會(huì )影響副作用的發(fā)展。美國國家糖尿病、消化和腎 臟疾病研究所的肝 臟專(zhuān)家Theo Heller在會(huì )議上表示，“很多研究在早期階段，都錯過(guò)了讓肝病學(xué)家參與的機會(huì )，要知道肝**是基因療法的常見(jiàn)副作用。”
會(huì )議主席兼舊金山加利福尼亞大學(xué)帕克癌癥免疫治療研究所副所長(cháng)Lisa Butterfield也表示支持仔細篩查。不過(guò)，委員會(huì )幾乎沒(méi)有就如何最有效地管理肝 臟安全風(fēng)險提出其他具體建議。值得注意的是，盡管研究表明，肝**最嚴重的健康后果通常只發(fā)生更高的劑量治療之后，但專(zhuān)家們反對對基因治療的測試劑量設置上限。
此外，一些專(zhuān)家還指出，目前一個(gè)主要的困境，在于難以明確基因治療劑量的構成，因為成分中可能包含治療性DNA以外的物質(zhì)。美國國家人類(lèi)基因組研究所的高級研究員Charles Venditti表示，“這種情況可能會(huì )混淆了基因治療的AAV**和毒副作用的問(wèn)題，而造成的這一結果的原因，又是美國沒(méi)有基因治療領(lǐng)域的參考標準”。
存在風(fēng)險，但不建議限制劑量
會(huì )上，委員會(huì )也提出了許多可能使基因治療試驗更加安全的方法，例如改善患者進(jìn)行臨床試驗的入選篩查方式。然而，沒(méi)有一個(gè)小組成員同意以任何方式放慢研究速度，專(zhuān)家們也拒絕了對基因治療劑量施加上限，以降低風(fēng)險的想法。
對此，專(zhuān)門(mén)從事基因治療的黑馬咨詢(xún)公司創(chuàng )始人兼首席執行官Anthony Davies表示，“雖然這次會(huì )議的結論，對于基因治療領(lǐng)域臨床前和臨床不良事件等方面來(lái)說(shuō)是積極的信號，但在很大程度上，專(zhuān)家們的建議并沒(méi)有觸及到可以幫助該領(lǐng)域面向未來(lái)可能采取的具體措施。”專(zhuān)家們表示，由于目前基因療法的生產(chǎn)方式以及某些安全風(fēng)險的評估方式不一致，因此很難提出可以普遍應用的建議。
此前，基因治療臨床試驗中發(fā)生的一系列安全事件重新引發(fā)了外界長(cháng)期以來(lái)對基因療法副作用的擔憂(yōu)，以及對使用高治療劑量的顧慮。去年，神經(jīng)肌肉疾病治療研究導致了三名兒童死亡，這似乎也促使FDA盡快尋求專(zhuān)家們的建議。FDA組織和高級治療辦公室主任Wilson Bryan在周四的會(huì )議開(kāi)幕式上說(shuō)，“FDA對這一領(lǐng)域的研發(fā)熱情必須謹慎評估，因為藥物開(kāi)發(fā)的最大風(fēng)險會(huì )落在接受研究產(chǎn)品的患者身上。”
參考來(lái)源：At FDA meeting, gene therapy experts wrestle with field's blindspots
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