2021年9月1日，強生旗下楊森制藥公司宣布美國食品藥品監督管理局（FDA）批準其長(cháng)效非典型抗**病藥物INVEGA HAFYERA（每6個(gè)月給藥一次的棕櫚酸帕利哌酮）上市，該產(chǎn)品是第一個(gè)并且是唯一一個(gè)每年僅注射兩次的用于治療成人**分裂癥藥物[1]。
值得注意的是，在使用INVEGA HAFYERA之前，患者必須接受INVEGA SUSTENNA（每月給藥一次的棕櫚酸帕利哌酮）至少4個(gè)月，或者INVEGA TRINZA（每3個(gè)月給藥一次的棕櫚酸帕利哌酮）至少1個(gè)周期。
FDA 批準 INVEGA HAFYERA 上市是基于一項為期12個(gè)月的隨機、雙盲、非劣效性、全球III期研究結果，該研究招募了來(lái)自20個(gè)國家的702名成年**分裂癥患者（18-70歲）。
結果顯示，INVEGA HAFYERA與INVEGA TRINZA?在主要終點(diǎn)（12個(gè)月治療結束后首次復發(fā)時(shí)間）上相比具有非劣效性。接受INVEGA HAFYERA治療的患者和接受 INVEGA TRINZA?治療的患者在第12個(gè)月無(wú)復發(fā)比例分別為92.5%和95%。
試驗觀(guān)察到INVEGA SUSTENNA組和 INVEGA TRINZA組不良反應一致，沒(méi)有出現新的不良反應。INVEGA HAFYERA組最常見(jiàn)的不良反應(≥5%）包括上呼吸道感染（12%）、注射部位反應（11%）、體重增加（9%）、頭痛（7%）和帕金森?。?%）。
01
帕利哌酮（**分裂癥）FDA批準
**分裂癥（Schizophrenia）是一種達到**病程度的嚴重情緒障礙，以逃避現實(shí)并伴有妄想形成、幻覺(jué)、情緒失調和退行性行為為特征，分為偏執型、緊張型、感應性**障礙以及青春型。目前批準上市的用于治療**分裂癥的藥物靶點(diǎn)包括DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、DRDs、5-HT1A、5-HT2A。
棕櫚酸帕利哌酮（Paliperidone palmitate）是早期抗**病藥物利培酮（Risperidone）的體內主要活性代謝產(chǎn)物帕利哌酮（Paliperidone）的棕櫚酸前藥[2]，作用機制為DRD2拮抗劑、5-HT2A拮抗劑。目前FDA已經(jīng)批準四款帕利哌酮上市用于治療**分裂癥。不同劑型、給藥頻次對比如下：
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首次批準時(shí)間（FDA） |
活性成分 |
商品名 |
劑型 |
給藥頻次 |
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2006-12-19 |
帕利哌酮（Paliperidone） |
INVEGA |
口服緩釋片 |
每天一次 |
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2009-7-31 |
棕櫚酸帕利哌酮（Paliperidone palmitate） |
INVEGA SUSTENNA |
緩釋注射劑 |
每月一次 |
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2015-5-18 |
棕櫚酸帕利哌酮（Paliperidone palmitate） |
INVEGA TRINZA |
緩釋注射劑 |
每3個(gè)月一次 |
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2021-9-1 |
棕櫚酸帕利哌酮（Paliperidone palmitate） |
INVEGA HAFYERA |
緩釋注射劑 |
每6個(gè)月一次 |
藥渡數據顯示，Paliperidone palmitate從上市至今，全球銷(xiāo)售量呈逐年穩定增長(cháng)態(tài)勢（2011年3.78億美金、2020年36.53億美金）。
02
帕利哌酮（**分裂癥）NMPA進(jìn)口批準
我國目前已經(jīng)批準前三款藥物上市用于**分裂癥的治療，即每天服藥一次的帕利哌酮緩釋片（芮達）、每月一次注射一次的棕櫚酸帕利哌酮（善思達）與每3個(gè)月注射一次的棕櫚帕利哌酮酯（善妥達）。
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藥品名稱(chēng) |
首次批準時(shí)間 |
商品名 |
生產(chǎn)廠(chǎng)商 |
地位 |
|
帕利哌酮緩釋片 |
2008-9-28 |
芮達 |
Janssen |
原研進(jìn)口 |
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棕櫚酸帕利哌酮注射液 |
2011-12-19 |
善思達（Invega Sustenna） |
Janssen |
原研進(jìn)口 |
|
棕櫚帕利哌酮酯注射液（3M） |
2018-5-17 |
善妥達（Invega Trinza） |
Janssen |
原研進(jìn)口 |
03
帕利哌酮（**分裂癥）NMPA仿制藥批準與申報
截至目前，NMPA僅批準江蘇豪森的帕利哌酮緩釋片（3mg、6 mg）上市銷(xiāo)售用于**分裂癥的治療，該藥為國內首仿。
04
帕利哌酮（**分裂癥）NMPA醫保準入
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藥品名稱(chēng) |
醫保年份 |
醫保類(lèi)別 |
|
帕利哌酮緩釋片 |
2020 |
乙 |
|
棕櫚酸帕利哌酮注射液 |
2020 |
乙 |
|
棕櫚帕利哌酮酯注射液（3M） |
2020 |
乙 |
中國批準的三款帕利哌酮產(chǎn)品目前已經(jīng)全部進(jìn)入2020年國家醫保乙類(lèi)目錄中，用于**分裂癥的治療。僅帕利哌酮緩釋片和棕櫚酸帕利哌酮注射液進(jìn)入國家基藥目錄。三款產(chǎn)品均沒(méi)有進(jìn)入集采范圍。
05
長(cháng)效抗**分裂藥物
**分裂癥[3]流行病學(xué)研究顯示，中國**分裂癥患者從1990年的309萬(wàn)增長(cháng)到2010年的716萬(wàn)，增長(cháng)132%，而總人口增長(cháng)僅18%。在中國城市地區，1990年患病率為0.39%、2010年為0.83%；與之相應的農村地區分別為0.37%、0.50%。
**分裂癥是一種慢性、高復發(fā)性和高致殘性疾病，預防復發(fā)是治療過(guò)程中的關(guān)鍵。我國現已經(jīng)批準的抗**分裂藥物、給藥頻率如下表所示：
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藥品名稱(chēng) |
給藥頻率 |
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注射用甲磺酸齊拉西酮、甲磺酸齊拉西酮注射液 |
1日2-4次 |
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鹽酸三氟哌多片 |
1日1-12片，分次服用 |
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鹽酸硫利噠嗪片 |
1日3次 |
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鹽酸哌羅匹隆片 |
1日3次 |
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奮乃靜片 |
1日2-3次 |
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鹽酸三氟拉嗪片 |
1日2-3次 |
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鹽酸氯丙嗪片 |
1日2-3次 |
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舒必利片 |
1日2-3次 |
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氯氮平片 |
1日2-3次 |
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氟哌 啶醇（片、注射液） |
1日 2-3 次 |
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奮乃靜注射液 |
1日2次 |
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氯氮平（口腔崩解片、分散片） |
1日1 -2次 |
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利培酮（片、口服液、口崩片、分散片、膠囊） |
1日1 -2次 |
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氨磺必利片 |
1日1 -2次 |
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富馬酸喹硫平緩釋片 |
1日1次 |
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奧氮平（口崩片、口溶膜） |
1日1次 |
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鹽酸魯拉西酮片 |
1日1次 |
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阿立哌唑（片、口崩片、膠囊、口服溶液） |
1日1次 |
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帕利哌酮緩釋片 |
1日1次 |
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五氟利多片 |
每周一次 |
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注射用利培酮微球 |
每 2 周一次 |
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棕櫚哌泊塞嗪注射液 |
每2-4周一次 |
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癸氟奮乃靜注射液 |
每 2-5 周一次 |
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棕櫚酸帕利哌酮注射液（善思達） |
每月一次 |
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棕櫚帕利哌酮酯注射液（3M）（善妥達） |
每3個(gè)月一次 |
1990年至2010年間中國**分裂癥的患病率翻了一番多，針對**分裂癥反復發(fā)作、依從性不佳、患者需要長(cháng)期服藥的特點(diǎn)，長(cháng)效抗**分裂藥物能夠顯著(zhù)降低**分裂癥患者的住院率，是預防復發(fā)的重要治療策略。
從上表可以看出，目前我國批準的治療**分裂癥藥物大多數為非長(cháng)效制劑，每周1次或每2周一次的長(cháng)效制劑僅有4款藥物可供患者選擇；超長(cháng)效（每月或每3月）的藥物也僅有2款，且都為進(jìn)口制劑，國內尚無(wú)仿制藥批準。
預計未來(lái)在維持**分裂癥治療領(lǐng)域，長(cháng)效制劑將是重要的發(fā)展方向，必將迎來(lái)廣闊的市場(chǎng)。但由于長(cháng)效制劑研發(fā)成本高、研發(fā)周期長(cháng)，且技術(shù)壁壘較高，開(kāi)發(fā)難度較大，將給國內藥企在長(cháng)效制劑藥品開(kāi)發(fā)上帶來(lái)不小的難度。
參考文獻
[1]https://www.janssen.com/janssen-announces-us-fda-approval-invega-hafyera-6-month-paliperidone-palmitate-first-and-only.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01267.
[3] Kit Yee Chan, Fei-Fei Zhaom, Shijiao Meng, et al. Prevalence of schizophrenia in China between 1990 and 2010[J]. J Glob Health. 2015 Jun;5(1) ):010410.doi: 10.7189/jogh.05.010410.
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