背景

       成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFRs）屬于受體酪氨酸激酶（RTKs）家族一員，調控著(zhù)細胞的增殖、生長(cháng)、遷移和分化等各種生理活動(dòng)的動(dòng)態(tài)平衡。

       FGFRs信號通路的紊亂或致癌基因激活可能導致癌變的發(fā)生，腫瘤細胞增生和抗凋亡。FGFRs的畸變在所有惡性腫瘤中分布非常廣泛，包括尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內膜癌、鱗狀上皮癌等；同時(shí)，在肺癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現了FGFRs的異常激活。

       目前已經(jīng)批準上市了3個(gè)FGFR抑制劑，分別是Erdafitinib、Infigratinib，Pemigatinib，后續還有更多的FGFR抑制劑正在研發(fā)之中。接下來(lái)筆者重點(diǎn)談一談FGFR抑制劑的結合模式，以及它們主要的差異點(diǎn)。

       PD173074（圖2 左）是最早被報道的吡啶[2,3-d]嘧啶類(lèi)選擇性 FGFR 小分子抑制劑。從與FGFR1 的共晶結構（圖2右）中可以發(fā)現，PD173074的二甲氧基苯環(huán)通過(guò)范德華相互作用占據 ATP 結合口袋內的疏水口袋，其中一個(gè)甲氧基與 Asp641形成氫鍵作用。吡啶[2,3-d]嘧啶母核部分中的 N 原子和尾部的氨基H和鉸鏈區 Ala564 形成兩個(gè)重要的氫鍵（氨基HB未能識別出）。由于**的原因，該分子早早退出了臨床研究。

       Erdafitinib（圖3）是基于喹喔啉片段研發(fā)的強效FGFR抑制劑。從分子結構上來(lái)看可以把它當做PD173074的一個(gè)變形（圖4左）：PD173074中的二甲氧基苯環(huán)移動(dòng)到脲的N原子上，由于多了這個(gè)N原子的距離以及結合角度的變化，再將吡啶[2,3-d]嘧啶的N原子移動(dòng)一個(gè)碳原子的距離，最終優(yōu)化得到現在的Erdafitinib。結構變形后，Erdafitinib原本的hinge-HB得以保留，并且增加了柔性氨基側鏈和D641的一個(gè)HB，這可能是Erdafitinib對于FGFR有高選擇性和高活性的的原因之一。

       Infigratinib（圖1）的母核相比PD173074有比較大不同：利用分子內氫鍵取代原本剛性的六元環(huán)（偽六元環(huán)策略）（圖5左）。這一設計思路在諾華的文章中也有說(shuō)明。從Infigratinib與FGFR1的共晶結構中看（圖5右），拆環(huán)后鉸鏈區的HB都得到了保留，并且母核中嘧啶的C（2）-H與谷氨酸556（hinge）新形成了一個(gè)HB。除此之外，“偽六元環(huán)”上的脲羰基也參與了水分子介導的氫鍵水橋。

       文獻報道的Pemigatinib是從一個(gè)多靶點(diǎn)小分子改造而來(lái)（圖6左）。如果我們仔細對比一下Infigratinib和Pemigatinib，可以發(fā)現Pemigatinib其實(shí)很像Infigratinib的一個(gè)變形（圖6右）：通過(guò)實(shí)體鍵將原本的“偽六元環(huán)”連接，同時(shí)將尾部的苯胺并入到母核中形成三并環(huán)。這個(gè)分子沒(méi)有公開(kāi)的共晶結構，但從對接模型來(lái)看Pemigatinib的關(guān)鍵結合特征基本和Infigratinib一樣（圖7），依舊是二甲氧基苯環(huán)形成疏水相互作用，其中一個(gè)甲氧基與D641形成HB，鉸鏈區氮雜吲哚環(huán)形成兩個(gè)主要的hinge-HB，嗎啉環(huán)則伸向溶劑區。

       CH5183284/Debio 1347是日本Chugai制藥通過(guò)高通量篩選優(yōu)化而來(lái)的FGFR抑制劑，目前處于臨床I/II期（圖8 左）。CH5183284跟其他FGFR抑制劑有些不一樣，苯并咪唑環(huán)替代了原本的二甲氧基苯環(huán)與D641形成了HB，同時(shí)還增加了一個(gè)和E531的HB。母核區域的-NH2、羰基氧以及吲哚NH分別與hinge-binding的E562、Y563、A564形成比較好的HB。另外CH5183284上的苯并咪唑頂端的甲基在疏水腔與Phe642和Met535有額外的范德華力（提升了分子的選擇性和活性），這個(gè)特殊的作用在其他FGFR抑制劑上是沒(méi)有的。

       Futibatinib（TAS-120）是日本大鵬制藥開(kāi)發(fā)的不可逆FGFR抑制劑。4月2日，美國FDA已經(jīng)授予突破性療法認定，用于治療經(jīng)治局部晚期或轉移性膽管癌。結構上看，TAS-120區別于其他任何FGFR抑制劑。它采用了嘧啶并吡唑的母核結構，在3位通過(guò)乙炔基引入了二甲氧基苯環(huán)，最大的區別在于N1位置在吡咯烷lingker上引入了邁克爾受體來(lái)和P-loop區的cysteine形成共價(jià)鍵。從報道的共晶結構上看（圖9），TAS-120的二甲氧基苯環(huán)和其他抑制劑一樣伸入疏水口袋，同時(shí)與D641形成一個(gè)HB；母核部分則分別和hinge-binding的E562、A564有2個(gè)氫鍵作用；吡咯烷上的丙烯酰胺通過(guò)一定的角度指向P-loop區的cysteine。一方面TAS120保留了重要的氫鍵作用，另一方面引入的warhead可以和Cys殘基形成共價(jià)鍵。最終使得Futibatinib對FGFR1-4的活性都非常的高，并且有利于提高分子的耐藥性。

       目前處于臨床的FGFR小分子較多，此篇只是對經(jīng)典結合模式的概覽。以上所述部分只是個(gè)人的看法，也許與實(shí)際的研發(fā)思路并不相符。

       最近CDE的“以臨床價(jià)值為導向”的指導原則引起熱烈的討論，Me-too藥物的研發(fā)一時(shí)間遭到了眾多的質(zhì)疑。筆者也認為盲目的簡(jiǎn)單改變取代基以達到破除專(zhuān)利的做法的確需要糾正，但仍有一部分me-too有其臨床價(jià)值。例如上述眾多FGFR抑制劑，大部分都是根據PD173074的結合模式衍化而來(lái)。創(chuàng )新本身就是需要站在前人的基礎上開(kāi)枝散葉，對于一些優(yōu)質(zhì)的靶點(diǎn)，有針對性的開(kāi)發(fā)具有不同臨床優(yōu)勢的me-too不僅能夠防止FIC壟斷市場(chǎng)，還可以為不同的病人提供個(gè)性化的藥物支持，同時(shí)還能夠有效降低企業(yè)的研發(fā)成本。

       參考文獻：

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