記者 |沈嬌嬌

編輯 |謝欣

       臨床試驗登記網(wǎng)站ClinicalTrials最近公示了科創(chuàng )板擬上市公司仁會(huì )生物核心品種貝那魯肽的一項臨床試驗，頭對頭研究比較貝那魯肽和禮來(lái)長(cháng)效降糖藥度拉糖肽二者的降糖效果。

       貝那魯肽是一款自獲批以來(lái)就爭議不斷的產(chǎn)品，臨床試驗顯然是其證明自己的最好方式。不過(guò)，這個(gè)臨床試驗的設計和意義卻讓人頗為“看不懂”。

       此外，早在一年前仁會(huì )生物就已在科創(chuàng )板上市委審議中成功過(guò)會(huì )，但迄今為止依然未能成功注冊，并在證監會(huì )現場(chǎng)檢查中被重點(diǎn)問(wèn)詢(xún)，IPO注冊至今“難產(chǎn)”。

       而隨著(zhù)今年科創(chuàng )板IPO收緊，發(fā)審委對科創(chuàng )屬性關(guān)注度提高，仁會(huì )生物的IPO之路還是個(gè)未知數。

       爭議臨床試驗

       根據仁會(huì )生物官網(wǎng)介紹，貝那魯肽（誼生泰）是全球唯一一款全人源GLP-1類(lèi)藥物，GLP-1受體激動(dòng)劑被認為是目前降糖效果最好的一類(lèi)降糖藥。在國內，目前共有包括貝那魯肽在內的8個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑獲批，而從數據上看，禮來(lái)的度拉糖肽、諾和諾德的利拉魯肽和司格美魯肽被認為是其中最好的三款。

       因此，貝那魯肽選擇與度拉糖肽進(jìn)行頭對頭研究，其目的非常明確，便是希望在療效上證明自己足夠出色。某知名醫學(xué)院教授孟亞華告訴記者，如果此次頭對頭比較結果顯示貝那魯肽效果更好，企業(yè)確實(shí)可以作為一個(gè)銷(xiāo)售點(diǎn)進(jìn)行產(chǎn)品宣傳。

       研究方案顯示，本次研究由中南大學(xué)湘雅二醫院院長(cháng)，國家代謝性疾病臨床醫學(xué)研究中心主任周智廣牽頭，在廣東省人民醫院、哈爾濱醫科大學(xué)第一附屬醫院、河南科技大學(xué)第一附屬醫院、中南大學(xué)湘雅二醫院展開(kāi)研究，預計入組120人.

       而根據研究方案，貝那魯肽組受試者將每1天接受3次貝那魯肽注射，度拉糖肽組受試者將每7天接受1次度拉糖肽注射，然后比較兩者的降糖效果。

       長(cháng)期從事新藥臨床開(kāi)發(fā)工作人士Klaith告訴記者，糖尿病是慢性病，不僅需要長(cháng)期用藥甚至注射給藥，還必須配合生活方式改變、飲食控制。如果血糖控制不穩定，患者不得不頻繁手指扎針測血糖，相當痛苦。

       Klaith解釋?zhuān)瑸榱烁纳苹颊吖芾硇Ч?，糖尿病治療企業(yè)一直在優(yōu)化給藥途徑、頻次，盡可能開(kāi)發(fā)口服藥，盡可能減少注射次數，以減少患者痛苦，提高依從性。

       而目前上市的所有GLP-1受體激動(dòng)劑都只能通過(guò)注射方式給藥，此次與貝那魯肽頭對頭比較的度拉糖肽，則通過(guò)融合蛋白技術(shù)延長(cháng)半衰期，實(shí)現1周1次長(cháng)效注射。

       而貝那魯肽由于半衰期極短（僅為幾分鐘），進(jìn)入到血液循環(huán)中后被二肽基肽酶4（DPP-4）快速分解而失去促胰島素分泌活性。因此，患者每天需要接受多次注射給藥。

       這也就意味著(zhù)，就算這項貝那魯肽頭對頭比較度拉糖肽的研究成功了，也只能證明貝那魯肽在1天3針的情況下才能優(yōu)于7天1針的度拉糖肽，這對于本就需要經(jīng)常扎針的糖尿病患者來(lái)說(shuō)頗為痛苦，嚴重影響患者依從性。

       而另外一個(gè)值得注意的點(diǎn)是，此次研究中，貝那魯肽組還會(huì )在每3-7天提升1次劑量，最高提升至2.0 mg，然而貝那魯肽在上市時(shí)所被批準的最高給藥劑量?jì)H為0.2mg，兩者相差有十倍之多。Klaith指出，如果2.0 mg劑量屬實(shí)，則屬于超說(shuō)明書(shū)應用，且缺乏足夠安全性數據支持，作為上市后臨床研究不妥，應按照3期臨床試驗標準管理、執行。

       因此，從藥物經(jīng)濟效益上看，這項研究即使成功，它的現實(shí)意義究竟又有多少，是否是對臨床研究資源的一種無(wú)意義占用？

       對這項臨床試驗，仁會(huì )生物對記者回應稱(chēng)，臨床用藥的根本目的，是為了取得更好的療效。公司希望看到貝那魯肽在與同類(lèi)藥物的比較中能夠顯現出更好的降糖、減重優(yōu)勢，從中國的指南建議和國際上針對重要意見(jiàn)領(lǐng)袖專(zhuān)家的調查來(lái)看，對治療糖尿病的藥物而言，都更加看重安全性和有效性等因素。

       關(guān)于依從性的問(wèn)題。仁會(huì )生物則回應稱(chēng)，評價(jià)一款治療藥物，往往以指南的建議為主，《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》在“2型糖尿病高血糖治療簡(jiǎn)易路徑”中強調了“藥物療效”、“安全性”、“衛生經(jīng)濟性”三個(gè)方面的特性以及“我國國情”，并未將“依從性”等其他影響因素納入考慮。

       不過(guò)仁會(huì )生物或許忽略了，如果一款藥品無(wú)法保障良好的患者的依從性，其療效則無(wú)從談起。由此看來(lái)，從患者的依從性角度出發(fā)，貝那魯肽與其他產(chǎn)品相比處于劣勢，而因其療效上也被業(yè)界質(zhì)疑，孟亞華甚至認為這是一款me worse（更差）的產(chǎn)品，他表示：“除非價(jià)格比較低，使得部分人愿意使用這款藥。”

       昔日數據相差懸殊，貝那魯肽藥效存疑

       實(shí)際上，自從上市之始，貝那魯肽的一直備受爭議。

       對于糖尿病來(lái)說(shuō)，判斷一款藥物有效性的主要依據是HbA1c（糖化血紅蛋白）的降低幅度。貝那魯肽3期臨床結果顯示，其HbA1c的降低幅度為0.26%，降糖效果較為微弱。

       相比之下，此前多個(gè)研究顯示，接受度拉糖肽0.75mg和1.5 mg治療26周后，患者HbA1c降幅分別達到1.22%和1.48%；接受1日1次利拉魯肽治療的患者HbA1c降幅在0.7%左右；1周1次注射不同劑量司格美魯肽治療的患者HbA1c降幅則在2%上下。

       相比之下，貝那魯肽的效果究竟如何，似乎已是一目了然。

       然而，仁會(huì )生物的官網(wǎng)上貝那魯肽介紹頁(yè)面中，并未對其3期臨床試驗結果進(jìn)行介紹，反而是掛出了一份“貝那魯肽真實(shí)世界研究數據”的研究論文，以及一份題為“貝那魯肽真實(shí)世界研究數據振奮人心”的官方解讀文章。

       仁會(huì )生物稱(chēng)這是一項“多中心、回顧性、觀(guān)察性研究”，納入了來(lái)自中國兩家中心（唐山市遷安燕山醫院、秦皇島市中醫醫院）的314例二型糖尿病患者，在常規診療環(huán)境下接受貝那魯肽治療。是“首 個(gè)公開(kāi)報道的貝那魯肽在真實(shí)診療環(huán)境中的用藥數據”。

       而吊詭的是，在這項研究中，貝那魯肽的HbA1c降低幅度高達2.87%，不僅遠超此前自己的3期臨床試驗數據，甚至也遠遠超過(guò)了同類(lèi)的GLP-1產(chǎn)品。

       同一個(gè)藥物，為何兩項臨床試驗卻呈現出差異巨大的研究結果。

       Klaith向記者詳細解讀了貝那魯肽這一“真實(shí)世界研究數據”的論文。他表示，該研究是回顧性觀(guān)察研究，即把過(guò)往的臨床數據拿出來(lái)分析，數據質(zhì)量可能?chē)乐仄?，因此在循證醫學(xué)體系中證據級別較低。而所謂“多中心”，其實(shí)也只有兩家地方醫院的數據。相比之下，3期臨床試驗常見(jiàn)的前瞻性隨機對照研究，證據級別更高，更具說(shuō)服力。

       孟亞華也告訴記者，一般來(lái)說(shuō)，藥物的效果要以3期臨床試驗為準。相比于上市后的真實(shí)世界研究，3期臨床試驗才是關(guān)鍵性的，嚴格遵從多中心、雙盲、隨機對照的原則，把對照組和試驗組經(jīng)過(guò)設計，讓兩組人群有非常高的可比性，而且有代表性。4期臨床試驗是對3期的確認，不能把結果作為效果的比較。“像新冠**的真實(shí)世界數據跟臨床可能有差異，是因為毒株種類(lèi)改變了，但是糖尿病并不會(huì )變。”孟亞華解釋道。

       但仁會(huì )生物卻表示，一方面，3期臨床試驗和上市后的研究是兩個(gè)不同類(lèi)型的研究，方案設計不同，入組患者不同，數據沒(méi)有可比性。另一方面卻又稱(chēng)隨機對照臨床試驗的結局測量多以一個(gè)或者一些特定病癥或體征為評價(jià)目標，而真實(shí)世界研究結局測量多采用有廣泛臨床意義的指標，“更具臨床實(shí)用價(jià)值”。

       而對于此前的3期臨床數據仁會(huì )生物強調，貝那魯肽3期臨床中顯示HbA1c的組間差異具有統計學(xué)意義，就表明藥品具有效力，

       此外，貝那魯肽的銷(xiāo)售情況也并不理想，雖然其已被納入國家醫保，但2017年、2018年和2019年貝那魯肽的銷(xiāo)售金額分別僅為1360.71萬(wàn)元、2681.69萬(wàn)元和5588.08萬(wàn)元。

       面對低迷的銷(xiāo)售量，仁會(huì )生物在招股書(shū)中解釋道，降糖藥物市場(chǎng)相對成熟，貝那魯肽進(jìn)入該領(lǐng)域的時(shí)間較晚，所占市場(chǎng)份額相對較低，且目前仍處于市場(chǎng)導入期。

       IPO罕見(jiàn)卡殼一年多

       核心產(chǎn)品備受質(zhì)疑的背后，是仁會(huì )生物科創(chuàng )板IPO在過(guò)會(huì )后卻被“卡殼”1年多時(shí)間，目前仍處于證監會(huì )問(wèn)詢(xún)階段。

       2020年7月31日，仁會(huì )生物注冊申請順利通過(guò)科創(chuàng )板上市委審議，成功過(guò)會(huì )。當年8月，仁會(huì )生物即向證監會(huì )提交注冊稿。然而1年多時(shí)間過(guò)去了，公司依然處于證監會(huì )問(wèn)詢(xún)階段，目前總共收到過(guò)三輪問(wèn)詢(xún)函。根據此前21世紀經(jīng)濟報道消息，仁會(huì )生物在在證監會(huì )現場(chǎng)檢查中多項問(wèn)題突出。公司經(jīng)營(yíng)的諸多疑點(diǎn)暴露，被監管層重點(diǎn)問(wèn)詢(xún)，目前還未見(jiàn)仁會(huì )生物回復意見(jiàn)。

       這些問(wèn)題包括，被仁會(huì )生物列入銷(xiāo)售費用舉辦的學(xué)術(shù)推廣會(huì )中，公司銷(xiāo)售人員直接用現金支付講課人員勞務(wù)費，但是銷(xiāo)售人員報銷(xiāo)費用和流水記錄之間出現多處不匹配問(wèn)題。此外，仁會(huì )生物參與的部分會(huì )議甚至未能提供有效的參會(huì )證明，還出現了銷(xiāo)售人員購買(mǎi)假發(fā)票的情況。

       現場(chǎng)檢查中，仁會(huì )生物甚至出現疑似商業(yè)賄賂的異常流水，被證監會(huì )現場(chǎng)檢查中點(diǎn)名關(guān)注。如2017年至2020年期間，仁會(huì )生物存在大額購買(mǎi)杉德禮品卡的支付記錄,并根據領(lǐng)用部門(mén)性質(zhì)在賬務(wù)上作為管理費用、制造費用、研發(fā)支出處理，但相關(guān)禮品卡缺少發(fā)放及領(lǐng)用的書(shū)面記錄佐證。

       而相比之下，2017-2019年間，仁會(huì )生物的銷(xiāo)售費用分別高達6059.15萬(wàn)、8532.75萬(wàn)、1.54億。

       （文中孟亞華為化名）