導讀：大數據揭示抗癌藥研發(fā)熱點(diǎn)分布

        一、癌癥的定義及治療

        癌癥（cancer），一般泛指所有惡性腫瘤。腫瘤（tumour）是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生所形成的贅生物（neoplasm），也稱(chēng)新生物，一般分為良性腫瘤和惡性腫瘤。在醫學(xué)上，起源于上皮組織的惡性腫瘤一般統稱(chēng)為癌（cancer/carcinoma），如肺癌（lung cancer）、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）、胃腺癌（gastric adenocarcinoma）等；起源于間葉組織的惡性腫瘤一般統稱(chēng)為肉瘤（sarcoma），如骨肉瘤（osteosarcoma）等；其他惡性腫瘤類(lèi)型還有：白血?。╨eukemia）、淋巴瘤（lymphoma）、骨髓瘤（myeloma）、膠質(zhì)瘤（glioma）等。

        二、癌癥的分類(lèi)（分型）

        （一）癌癥分類(lèi)1.0：按來(lái)源部位分型

        1000多年前，出現了癌癥的概念。慢慢地，大家開(kāi)始對癌癥按照發(fā)病部位，或者說(shuō)癌癥的組織來(lái)源進(jìn)行分類(lèi)。比如：肺癌、胃癌、直腸癌等，這樣的分類(lèi)直觀(guān)、容易理解。這種按照部位的分類(lèi)是癌癥分類(lèi)的1.0版。雖然簡(jiǎn)單，卻也是一次革命，因為這樣分類(lèi)不僅讓互相的交流變得容易，而且有重要的臨床價(jià)值。

        （二）癌癥分類(lèi)2.0：按病理分型

        隨著(zhù)技術(shù)進(jìn)步，醫生發(fā)現可以根據臨床特征，尤其是顯微鏡下癌細胞的特點(diǎn)，對癌癥再進(jìn)行細分。癌癥分類(lèi)的2.0版是“部位+臨床病理”。病理科醫生的主要工作就是按照2.0版的標準，對患者進(jìn)行分類(lèi)。比如肺癌，可以分為肺腺癌、肺鱗癌、肺大細胞癌和肺小細胞癌等。

        （三）癌癥分類(lèi)3.0：按基因突變分型

        在3.0版系統下，基因檢測成了不可或缺的一環(huán)，因此有時(shí)候也叫做基因分型或者分子分型。比如：非小細胞肺腺癌在2.0版分類(lèi)中是同樣的疾病，而在3.0版的分類(lèi)中，則可以被進(jìn)一步細分成為“EGFR基因突變型”、或者“ALK基因融合型”、或者“KRAS基因突變型”等近十種不同的類(lèi)型。之所以要這么分類(lèi)，是因為科學(xué)研究表明，不同基因突變的肺癌，對藥物尤其是新型靶向藥物的響應，是非常不同的。正因為如此，醫生開(kāi)始推薦患者進(jìn)行基因檢測，按照是否有EGFR、ALK或者KRAS突變來(lái)進(jìn)一步分類(lèi)，從而決定患者是否適合使用相應的靶向藥物。

        （四）癌癥分類(lèi)4.0：按免疫特性分型

        近年來(lái)，癌癥分類(lèi)3.0版似乎又不夠用了，因為它無(wú)法預測近些年很火的免疫療法效果，癌癥分類(lèi)的4.0版應運而生?？茖W(xué)上發(fā)現，以下這些因素與藥物反應密切相關(guān)：PD-1/PD-L1的表達、錯配修復缺陷（dMMR）和高度微衛星不穩定性（MSI-H）、浸潤淋巴細胞TIL密度及部位、浸潤細胞的細胞組成、TIL激活狀態(tài)、腫瘤突變負荷（TMB）/腫瘤新生抗原負荷（TNB）、免疫相關(guān)基因表達、腫瘤微環(huán)境抑制情況、腸道菌群多樣性及種類(lèi)與豐度、HLA 多樣性及突變等。

        （五）癌癥分類(lèi)5.0：？？？

        癌癥是高度復雜的疾?。焊叨鹊漠愘|(zhì)性和高度的腫瘤微環(huán)境抑制。未來(lái)5-10年，腫瘤癌癥精準診斷5.0會(huì )是一個(gè)什么方向呢？可能是一個(gè)多組學(xué)精準的綜合診斷，整個(gè)癌癥診斷的技術(shù)迭代非?？?，有可能 3-5 年內就可以看到多組學(xué)全息腫瘤診斷的臨床普及和推廣，這個(gè)趨勢也是符合精準醫學(xué)發(fā)展路徑的。精準醫學(xué)是要整合各種參數，使新疾病分類(lèi)法植根在內在的生物機制中，建立在信息共享系統上的疾病知識網(wǎng)絡(luò )及新分類(lèi)方法，整合難以用傳統分子生物學(xué)術(shù)語(yǔ)描述的重要信息（如社會(huì )環(huán)境因素等）。是構建生物醫學(xué)研究的知識網(wǎng)絡(luò )和新的疾病分類(lèi)方法，是精準醫學(xué)核心的部分。

        起源于不同器官的癌癥實(shí)際上在分子層面可能具有諸多共性，而來(lái)自同一組織的癌癥卻可能有著(zhù)截然不同的基因組圖譜。2018年4月5日，美國權威醫學(xué)雜志《細胞》刊登了該國“癌癥基因組圖譜研究（The Cancer Genome Atlas，TCGA）”項目的最新成果——“泛癌癥圖譜（Pan-Cancer Altas）”。該圖譜對33種癌癥、11286份腫瘤樣本進(jìn)行了分析，主要應用染色體非整倍性、DNA甲基化水平的CpG超甲基化、mRNA轉錄水平、miRNA水平以及蛋白水平來(lái)對33種腫瘤進(jìn)行分子分類(lèi)。

        結果表明，無(wú)關(guān)乎每種腫瘤的解剖學(xué)位置，可根據細胞和遺傳組成將全部33類(lèi)腫瘤亞型重新劃分為28種不同的分子亞型，或稱(chēng)為“簇”（cluster），針對某一種分子亞型，其中竟能包括傳統解剖學(xué)意義上的25種癌癥。“泛癌癥”計劃迄今為止的成果就像一棵巨大的樹(shù)，主根代表著(zhù)不同的腫瘤分類(lèi)方法，而從主根上又可以分出許多不同的根系。這種組織結構為“主題化類(lèi)別”劃分提供了基礎，而非以往基于器官或組織類(lèi)型的劃分。研究者估計，如果以分子特征作為基準，那么至少會(huì )有1/10的癌癥患者需要重新分類(lèi)并采用新的治療方案。此外，諸如“泛癌種全基因組研究項目（PCAWG）”和“加速腫瘤基因組臨床應用研究（ARGO）”等基因領(lǐng)域的基礎性研究也將為癌癥分類(lèi)提供更多的視角。

        三、癌癥的發(fā)生情況

        （一）總體發(fā)病率和患病率

        根據美國華盛頓大學(xué)健康指標與評估研究所（IHME）統計結果，2010～2019年，全球及中國癌癥發(fā)病率和患病率逐年上升，且中國增速（發(fā)病率年復合增長(cháng)率為3.0%；患病率年復合增長(cháng)率為3.9%）高于全球平均水平（發(fā)病率年復合增長(cháng)率為1.5%；患病率年復合增長(cháng)率為1.7%）。到2019年，中國癌癥新發(fā)病例400多萬(wàn)例，累積患病近2000萬(wàn)例，發(fā)病率和患病率均高于全球平均水平。各年詳細數據見(jiàn)下圖。

        （二）從癌癥部位來(lái)看

        根據世衛組織（WHO）國際癌癥研究機構（IARC）2018年發(fā)布于《臨床腫瘤雜志》（CA）上的全球癌癥報告（GLOBOCAN）的統計結果：癌癥，已成為全球91個(gè)國家導致死亡的第1大或第2大原因；在另外22個(gè)國家中，癌癥的致死率排名第3或第4。

        WHO統計的全球及中國各類(lèi)癌癥發(fā)病占比如下圖所示，其中全球前三大癌癥為乳腺癌、肺癌和結直腸癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的33.1%；中國前三大癌癥為肺癌、結直腸癌和胃癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的40.6%。

        （三）從病理分型來(lái)看

        原發(fā)性肺癌是世界范圍內最常見(jiàn)的惡性腫瘤，從病理的角度大致可以分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩大類(lèi)，其中非小細胞肺癌約占比80%-85%，小細胞肺癌約占比15%-20%。由于小細胞肺癌獨特的生物學(xué)行為，治療上除少數早期病例外，主要采用化療和放療結合的綜合治療方案，如果沒(méi)有特殊說(shuō)明，肺癌指代非小細胞肺癌。根據2012-2014年間，鄭州大學(xué)第一附屬醫院住院的6,058例被診斷為非小細胞肺癌的病例統計，非小細胞肺癌各個(gè)組織病理類(lèi)型的占比如下。

        （四）從基因突變分型來(lái)看

        從肺癌基因突變譜（受種族和地區影響）來(lái)看，西方高加索人群和亞裔人群差異比較大。 西方人群KRAS基因是第一大突變基因，EGFR突變率在15%左右，亞裔人群EGFR突變率較高，在整體肺癌人群中約有25-30%，在腺癌中約有50%甚至更高，另外還有ALK/ROS1/KRAS/BRAF/MET/RET等。

        2020年8月10日，巴塞羅那生物醫學(xué)研究所等機構的科學(xué)家們發(fā)表在Nature Reviews Cancer上的研究結果提供了迄今為止最完整的癌癥驅動(dòng)基因匯編圖譜。研究人員對66種不同類(lèi)型癌癥221個(gè)隊列共28 076個(gè)樣本的數據進(jìn)行了分析，鑒定出了568個(gè)癌癥驅動(dòng)基因，并指出了它們的腫瘤發(fā)生機制。通過(guò)對568個(gè)癌癥驅動(dòng)基因的鑒定，研究人員發(fā)現它們中大多數是高度特異性的，其突變僅能引發(fā)少數幾種腫瘤。然而，也有不到2%（10個(gè)）的基因作用廣泛，它們可以導致20種以上不同類(lèi)型的癌癥（下圖）。

        四、抗癌藥物上市及研發(fā)概況

        （一）抗癌藥物上市情況

        經(jīng)調研，截止目前，擁有WHO授權INN（國際藥品通用名）的抗癌藥約有260個(gè)（按INN統計）。通過(guò)查詢(xún)“藥智數據-全球藥品數據庫”可知，全球目前共有約400個(gè)抗癌藥（按活性成分統計，化藥和生物藥）上市。

        全球范圍內腫瘤創(chuàng )新療法的上市情況各不相同：2016-2020年中國批準了37種新的抗癌藥物，高于2011-2015年的6種；2016-2020年，EU4 + UK和美國分別批準了53種和62種腫瘤創(chuàng )新藥。

        上市抗癌藥按ATC分類(lèi)分為：烷基化劑、代謝拮抗藥、植物生物堿和其它天然藥物、細胞毒素類(lèi)抗生素及其相關(guān)藥物、蛋白激酶抑制劑和其它抗腫瘤藥物；按其物質(zhì)分類(lèi)和作用機制的不同有可分為系統化療藥、小分子靶向藥（主要為蛋白激酶抑制劑）和免疫治療用藥（主要為抗腫瘤單抗和細胞療法）三大類(lèi)。目前上市產(chǎn)品中熱門(mén)的靶點(diǎn)及作用機制包括：PD-1/PD-L1、VEGF(R)、EGFR、ALK、HER2、BTK、CDK4/6、PARP、Bcr-Abl、KRAS、NTRK、CAR-T療法等。

        （二）抗癌藥在研情況

        根據艾昆緯發(fā)布的報告顯示：2020年，全球研發(fā)管線(xiàn)中的候選抗癌藥數量接近3500個(gè)，相比2015年增長(cháng)了75%，這表明腫瘤領(lǐng)域未被滿(mǎn)足的臨床需求仍然較大。2020年啟動(dòng)的腫瘤相關(guān)臨床試驗大約有1600個(gè)，創(chuàng )歷史新高。處于研發(fā)早期管線(xiàn)的藥物數量大約為1000種，相比2016年增長(cháng)了43%，主要為包括基因編輯、CAR-T和RNA療法在內的新一代生物療法。

        其2019年發(fā)布的報告顯示：大約有450個(gè)癌癥免疫療法在不同階段的臨床研發(fā)階段，這些療法的作用機制達到60多種?？筆D-1/PD-L1，靶向B細胞CD19抗原和B細胞CD20抗原的療法占3期臨床在研療法的一半以上，占1期和2期臨床項目的27%。其它主要免疫調節機制包括CD3調節劑，LAG3拮抗劑，CTLA-4抑制劑，和吲哚胺2,3-雙加氧酶（INDO/IDO）抑制劑。

        腫瘤藥從I期臨床試驗到監管提交階段的綜合成功率，從2010年的低于10%提高到2020年的15.8%；罕見(jiàn)腫瘤藥的綜合成功率為32.9%，是常見(jiàn)腫瘤藥的5-6倍。

        五、抗癌藥市場(chǎng)概況

        盡管遠程診療逐漸得到廣泛應用，COVID-19對癌癥診療的影響仍然較大。在美國、日本和歐洲，上報的腫瘤病例數相比疫情前降低了26%-51%，很多腫瘤患者的手術(shù)、化療也因疫情而延期，這一影響將持續數年。截至2020年4月，美國乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌和肺癌的篩查人數均急劇下降，2020年第四季度時(shí)仍比基線(xiàn)水平降低了11%-23%?；诎┌Y正常的陽(yáng)性診斷率，這些腫瘤的篩查累計減少2200萬(wàn)次，這意味著(zhù)在2020年可能有67,000人病情被延誤或漏診。

        2020年，全球腫瘤藥物支出達1640億美元，2015-2020年CAGR為14.3%。這一增長(cháng)由創(chuàng )新療法的引入、藥品可及性提升以及對腫瘤早診早治的重視度提高所驅動(dòng)。未來(lái)五年，全球腫瘤藥物支出CAGR預計將放緩至10%，主要原因是生物類(lèi)似物的使用、癌癥藥品競爭加劇以及支付壓力。預計到2025年腫瘤藥物市場(chǎng)規模將達2690億美元，其中免疫腫瘤藥物將貢獻約20%。

        過(guò)去五年，全球腫瘤藥物用量（以日限定劑量（DDD）計）以平均每年6%的速度增長(cháng)，新興醫藥市場(chǎng)的年復合增長(cháng)率則為10%。2020年，新興醫藥市場(chǎng)患者人均腫瘤藥物用量為0.7DDD，而美國和歐洲患者這一數字則為約5DDD。美國2020年腫瘤藥物支出達到710億美元，增長(cháng)主要來(lái)自于PD-1/PD-L1藥物的使用增加以及小分子和抗體類(lèi)靶向藥的激增。

        在發(fā)達國家，2017-2020年治療腎癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病、黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤的藥物支出CAGR 為20%或更高，反映出了全新機制的新療法，提升改善的診斷率及延長(cháng)的持續治療時(shí)間。

        在美國，抗癌藥物的支出的主要為靶向藥物。過(guò)去5年中 PD-1/PD-L1或檢查點(diǎn)抑制劑療法的使用增加，標志著(zhù)免疫腫瘤時(shí)代的一個(gè)轉折點(diǎn)，帶來(lái)了顯著(zhù)的療效改善。其他值得注意的治療領(lǐng)域是HER-2、VEGF和EGFR等成熟領(lǐng)域的產(chǎn)品，這些領(lǐng)域大都是來(lái)自90年代末或21世紀初上市的藥物。 

        六、小結

        癌癥是作為全球疾病負擔排 名 第 一的疾病，具有高度復雜的發(fā)生和發(fā)展機制。多年來(lái)，無(wú)數科學(xué)家想要破解其中的秘密，找到一擊必中的要害，但最終都難得要義。

        本文通過(guò)梳理癌癥的分類(lèi)方法，進(jìn)一步了解癌癥機制的前沿研究進(jìn)展，并概括性得闡述了其治療藥物的上市在研及市場(chǎng)情況，以期勾畫(huà)一張較為完整的抗癌藥研發(fā)熱點(diǎn)圖。

        責任編輯：琉璃