近日，諾華雷珠單抗獲批新適應癥，包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）。先前獲批的適應癥包括濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞后的黃斑水腫（RVO）、糖尿病黃斑水腫（DME）和脈絡(luò )膜新生血管疾?。–NV）。

       雷珠單抗屬于VEGF受體抑制劑，VEGF抑制劑可通過(guò)結合并阻斷VEGF受體，抑制血管內皮細胞增殖、血管滲透和心血管生成。雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普是三款經(jīng)典用于治療眼底病的VEGF抑制劑，三足鼎立競爭格局穩固。數據顯示，中國抗VEGF單抗生物類(lèi)似藥市場(chǎng)預計將在2030年達到99億元。放眼未來(lái)，生物類(lèi)似藥、創(chuàng )新藥和創(chuàng )新雙抗即將陸續步入戰場(chǎng)，三款藥物將迎來(lái)怎樣的競爭格局，賽道又將如何改變？

       雷珠單抗專(zhuān)利即將到期

       仿制藥摩拳擦掌

       雷珠單抗商品名為諾適得，由羅氏和諾華合作開(kāi)發(fā)，羅氏擁有雷珠單抗在美國的商業(yè)化權力，諾華則擁有美國以外國家和地區的獨家權力。作為一種新型的血管內皮生長(cháng)因子抑制劑，雷珠單抗可通過(guò)拮抗作用抑制新生血管生成，降低血管通透性，達到促進(jìn)視網(wǎng)膜內滲液快速吸收并改善患者視覺(jué)質(zhì)量。

       雷珠單抗即將迎來(lái)專(zhuān)利懸崖，仿制藥摩拳擦掌，躍躍欲試。2006年，雷珠單抗獲FDA批準上市，目前在全球已相繼獲批濕性wAMD、RVO、DME、mCNV等適應癥。2020年，雷珠單抗實(shí)現33.77億美元的銷(xiāo)售額，同比下滑13.67%。具體而言，美國市場(chǎng)下滑16%，美國以外市場(chǎng)下滑7%。根據羅氏的財報，雷珠單抗2020年下滑的主要原因在于COVID-19的沖擊，部分患者延遲或取消治療。但更令人擔憂(yōu)的是雷珠單抗專(zhuān)利期的逼近，雷珠單抗的專(zhuān)利將于2021年下半年到期，Biogen與三星聯(lián)合研發(fā)的SB11（一款雷珠單抗生物類(lèi)似藥）已于2020年底向FDA遞交了BLA，有望于2022年正式向諾適得“開(kāi)戰”。

       值得一提的是，雷珠單抗與貝伐珠單抗結構十分類(lèi)似，均由基因泰克研發(fā)，但二者價(jià)格差距顯著(zhù)。2005年，貝伐珠單抗上市，價(jià)格僅為460美元，而遲到一年的雷珠單抗售價(jià)卻高達1600美元，價(jià)格接近貝伐珠單抗的四倍。因此，考慮到二者懸殊的價(jià)格，國外部分眼科醫生和患者使用貝伐珠單抗治療包括AMD在內的眼科疾病，甚至由美國國立衛生研究院刊登在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的論文亦指出，雷珠單抗與貝伐珠單抗在對AMD患者保持視力方面療效相當。當然，羅氏從未啟動(dòng)貝伐珠單抗眼科適應癥的臨床試驗，本是同根生，既然雷珠單抗賺錢(qián)能力更佳，那貝伐珠單抗又何苦“相煎何太急”呢？

圖：雷珠單抗全球銷(xiāo)售額（億美元）

數據來(lái)源：羅氏，諾華

       值得提及的是，憑借先發(fā)優(yōu)勢，雷珠單抗在國內銷(xiāo)量一路高歌猛進(jìn)。2011年，雷珠單抗獲NMPA批準上市，并于2017年將首 個(gè)適應癥wAMD納入醫保，2019年，DME、RVO、CNV等適應癥均納入國家醫保乙類(lèi)目錄。2019年雷珠單抗國內實(shí)現11.6億元的銷(xiāo)售額，但與全球競爭格局類(lèi)似，雷珠單抗在國內同樣面臨生物類(lèi)似藥的沖擊，齊魯制藥的QL1205于2019年7月進(jìn)入Ⅲ期臨床，有望于2021年底獲批上市，首仿挑戰諾適得。

       當然，雷珠單抗納入醫?；鹬Ц缎枰獫M(mǎn)足部分條件，如需有血管造影或OCT，單眼累計最多支付9支，第一年最多支付5支，阿柏西普、雷珠單抗、康柏西普支數合并計算。此外，本次獲批的糖尿病視網(wǎng)膜病變尚未納入醫保，最快有望于年底納入國家醫保乙類(lèi)目錄。

       康柏西普出海艱難

       國際化進(jìn)展如何走？

       康柏西普由康弘藥業(yè)研發(fā)的一款VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，是利用中國倉鼠卵巢（CHO）細胞表達系統生產(chǎn)的重組融合蛋白?？蛋匚髌漳苡行У嘏c血管及組織中的VEGF結合，阻斷由VEGF介導的促進(jìn)新生血管出芽和生長(cháng)的信號傳遞。2014年3月，康柏西普獲批上市，目前已獲批wAMD、pmCNV和DME。2017年，康柏西普降價(jià)17%納入醫保，適應癥為wAMD，2019年，再次降級25%，續約醫保談判，將三個(gè)適應癥全部納入。

       自康柏西普上市后，一躍成為拉動(dòng)康弘藥業(yè)業(yè)績(jì)增長(cháng)的主要動(dòng)力。從市場(chǎng)的角度，數據顯示，2019年康柏西普實(shí)現11.55億元的銷(xiāo)售額，市場(chǎng)份額占比達46%，略低于雷珠單抗的48%，兩者可謂不分伯仲。為了進(jìn)一步拓寬市場(chǎng)，康柏西普選擇出海。但出海之路可謂喜憂(yōu)參半，一方面，2020年6月，康柏西普wAMD適應癥獲蒙古國藥品注冊證書(shū)，標志著(zhù)康柏西普成功出海；另一方面，2021年4月，康弘藥業(yè)停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨床試驗，有一半以上的受試者在注射后較基線(xiàn)變化等于甚至低于零，這一事件最終導致康弘藥業(yè)的股價(jià)直接腰斬。

       康柏西普國際化不平坦的道路，未來(lái)能否在阿柏西普和雷珠單抗兩款競品中持續突圍，國際化進(jìn)程下一步又該如何走？拭目以待！

       阿柏西普三大優(yōu)勢

       趕超雷珠單抗

       阿柏西普與康柏西普結構類(lèi)似，是完全人源的融合蛋白。阿柏西普由再生元和拜耳聯(lián)合開(kāi)發(fā)，美國以外的市場(chǎng)由拜耳負責，2011年獲FDA批準上市。與雷珠單抗相比，阿柏西普具有三大顯著(zhù)優(yōu)勢，一是阿柏西普是完全人源的融合蛋白，可同時(shí)阻斷VEGF-A、VEGF-B以及PGF，作用靶點(diǎn)更廣；二是可有效結合VEGF二聚體，親和力更高；三是作用時(shí)間更長(cháng)，具有更持久的療效，注射間隔可延長(cháng)至3~4個(gè)月。因此，阿柏西普上市后，迅速搶蠶食雷珠單抗的市場(chǎng)，市場(chǎng)份額不斷提升。2015年，阿柏西普全球銷(xiāo)售額首度超越雷珠單抗，隨后二者差距逐漸拉開(kāi)，2020年，阿柏西普全球銷(xiāo)售額達79.1億美元，雷珠單抗僅33.77億美元。

圖：阿柏西普全球銷(xiāo)售額（億美元）

數據來(lái)源：拜耳、再生元

       2018年，阿柏西普獲NMPA批準上市，先后獲批DME和nAMD等適應癥。2019年，阿柏西普納入醫保，價(jià)格下降至4100元/支。由于上市時(shí)間較晚，阿柏西普國內市場(chǎng)份額較低，遠遠低于雷珠單抗和康柏西普。盡管目前三者呈現出“兩超一強”的競爭格局，但從全球的發(fā)展路徑來(lái)看，未來(lái)三足鼎立為大勢所趨。

       未來(lái)趨勢

       抗VEGF價(jià)格戰一觸即發(fā)

       在眼科用藥市場(chǎng)，除了三巨頭分庭抗禮外，細分賽道依舊暗潮涌動(dòng)。未來(lái)，隨著(zhù)生物類(lèi)似藥、抗VEGF創(chuàng )新藥和創(chuàng )新雙抗加入戰場(chǎng)，抗VEGF市場(chǎng)競爭或將趨于激烈，價(jià)格戰可謂在所難免。

       生物類(lèi)似藥：齊魯制藥深度布局了雷珠單抗生物類(lèi)似藥和阿柏西普生物類(lèi)似藥。除了上文提及的QL1205外，QL1207為阿柏西普的生物類(lèi)似藥，目前wAMD適應癥處于臨床Ⅲ期。此外，上海聯(lián)合塞爾布局了雷珠單抗生物類(lèi)似藥，山東博安和華博生物布局了阿柏西普生物類(lèi)似藥。當然，考慮到雷珠單抗專(zhuān)利將于2021年底到期，阿柏西普專(zhuān)利于2024-2025年到期，生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)化行為尚需時(shí)日，但留給原研藥的時(shí)間確實(shí)越來(lái)越少了。

       創(chuàng )新藥：百奧泰、三生國健等企業(yè)重點(diǎn)布局了抗VEGF創(chuàng )新藥。其中百奧泰的BAT5906臨床進(jìn)展居前，wAMD和DME適應癥均處于臨床Ⅱ期。從藥效動(dòng)力學(xué)分析，BAT5906是完整IgG1抗體藥物，抗體結構穩定；從安全性角度，BAT5906雖然具有Fc結構域但并無(wú)ADCC和CDC效應，在玻璃體內注射安全性較好。

       創(chuàng )新雙抗：信達生物深度布局雙抗藥物的研發(fā)，IBI302為一款抗VEGF以及抗補體雙靶點(diǎn)特異性重組全人源融合蛋白，目前處于臨床Ⅰ期。IBI302的N端能夠與VEGF家族結合，阻斷VEGF介導的信號通路，抑制血管內皮細胞的生存、增殖，從而抑制血管新生，降低血管滲透性；C端能夠通過(guò)特異性結合C3b和C4b，抑制補體經(jīng)典途徑和旁路途徑的激活，減輕補體介導的炎癥反應，從而達到治療和控制AMD的目的。

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