日前，邁威生物靶向Nectin-4的ADC藥物（9MW2821）臨床試驗申請獲得NMPA受理，這是國內企業(yè)同靶點(diǎn)藥物首 個(gè)進(jìn)入IND的品種。
Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是一種Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中的分布有限。Nectin-4在多種腫瘤細胞中過(guò)度表達，如尿路上皮癌、乳腺癌、胰 腺癌、三陰乳腺癌等，可通過(guò)激活PI3K/AKT途徑促進(jìn)腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲等。
Padcev是全球首 款及唯一一款獲批上市的Nectin-4 ADC藥物，2019年獲批先前接受過(guò)含鉑化療和一種PD-(L)1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌適應癥。尿路上皮癌（UC）作為最常見(jiàn)的膀胱癌類(lèi)型，占膀胱癌病例的90%。晚期UC患者的一線(xiàn)療法是以順鉑為主的化療，對于不能接受順鉑治療的患者，如腎功能受損的患者，建議使用卡鉑為主的治療方案。但是，與順鉑方案相比，使用卡鉑方案的患者生存期較短。盡管PD-(L)1抑制劑有望進(jìn)一步延長(cháng)晚期UC患者的生存期，但目前PD-(L)1抑制劑的響應率不足20%，Padcev憑借優(yōu)異的療效數據，有望進(jìn)一步延長(cháng)晚期尿路上皮癌患者的生存期。
Padcev：Nectin-4 ADC
Enfortumab Vedotin商品名為Padcev，由Seattle Genetics和安斯泰來(lái)聯(lián)合開(kāi)發(fā)。Padcev是將抗Nectin-4的抗體與高效微管抑制劑MMAE通過(guò)可切割的二肽連接子VC偶聯(lián)而成，DAR=4。2019年，Padcev獲FDA批準上市，適應癥為先前接受過(guò)PD-1/PD-L1抑制劑或含鉑類(lèi)化療的成人局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者。2020年12月，Padcev獲NMPA批準臨床，適應癥為晚期或轉移性尿路上皮癌。
從結構的角度，Enfortumab是一款靶向Nectin-4的IgG1單抗，免疫原性較低，具有較強的ADCC和CDC作用，且穩定性較高；MMAE是一種微管蛋白抑制劑，可跨膜發(fā)揮旁觀(guān)者效應（Bystander effect）。旁觀(guān)者效應是指細胞毒 藥物從ADC釋放后，會(huì )穿過(guò)生物膜進(jìn)入鄰近細胞，殺死周?chē)陌┘毎?。Autistatin家族中另一位重要成員——MMAF由于會(huì )產(chǎn)生帶負電荷的代謝物，無(wú)法穿透細胞膜發(fā)揮旁觀(guān)者效應。
從作用機制的角度，當Padcev與腫瘤細胞表面的Nectin-4結合后，經(jīng)腫瘤細胞的內吞作用，進(jìn)入細胞內部，二肽連接子VC被細胞內的蛋白水解酶裂解，釋放出毒素MMAE，達到定向殺死腫瘤的目的。由于采用可切割的linker，MMAE可穿透細胞膜，進(jìn)入旁細胞發(fā)揮旁觀(guān)者效應，誘導旁細胞死亡。
圖：Padcev作用機制
2019年12月，Padcev獲FDA批準上市，適應癥為先前接受過(guò)PD-1/PD-L1抑制劑或含鉑類(lèi)化療的成人局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者。UC適應癥的獲批基于EV-201的試驗結果，對于先前接受過(guò)PD-(L)1和含鉑化療方案治療的UC患者，Padcev的客觀(guān)緩解率達44%（55/125），其中CR達12%，PR達32%，SD達28%，中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS達11.7個(gè)月，中位DoR達7.6個(gè)月。
除了針對先前接受過(guò)PD-(L)1和含鉑化療的UC患者外，Padcev還入組了85名先前接受過(guò)PD-(L)1抑制劑治療，但未接受含鉑化療的UC患者，結果顯示，ORR達52%，其中CR達20%，PR達32%，中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS為14.7個(gè)月。安全性方面，TRAE主要包括皮疹（所有等級61%，3級及以上17%）、周?chē)窠?jīng)病變（所有等級54%，3級及以上8%）和高血糖（所有等級10%，3級及以上6%）?？偟膩?lái)說(shuō)，Padcev二線(xiàn)或三線(xiàn)治療尿路上皮癌可顯著(zhù)提升患者的總生存期，療效令人鼓舞。
除了單藥療法外，Padcev正探索與帕博利珠單抗的聯(lián)用方案，一方面通過(guò)小分子毒素定向殺傷Nectin-4高表達的腫瘤細胞，另一方面激活T細胞消滅腫瘤細胞。EV-103是一項多隊列、開(kāi)放標簽、多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗，以評估Padcev聯(lián)用Keytrude一線(xiàn)治療UC的療效。結果顯示，聯(lián)用方案ORR達73.3%（33/45），CR達15.6%，PR達57.8%，中位PFS達12.3個(gè)月，中位OS尚未達到?？偟膩?lái)說(shuō)，聯(lián)用方案療效十分顯著(zhù)，甚至有望挑戰尿路上皮癌Ⅰ線(xiàn)療法。
其他Nectin-4 ADC
（1）邁威生物的9MW2821是基于其ADC藥物開(kāi)發(fā)平臺和自動(dòng)化高通量雜交瘤抗體分子發(fā)現平臺開(kāi)發(fā)的一款靶向Nectin-4的ADC新藥。該品種采用與上海藥物研究所合作開(kāi)發(fā)的ADC偶聯(lián)技術(shù)，通過(guò)具有自主知識產(chǎn)權的橋連定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)連接子及優(yōu)化的偶聯(lián)工藝，實(shí)現定點(diǎn)修飾。
9MW2821具有結構均一、純度較高、便于產(chǎn)業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，在親和力、內吞性質(zhì)、初步的體內及體外藥效活性、藥物代謝性質(zhì)、初步安全性等方面均顯示其具有良好的成藥性。臨床前藥理毒理結果顯示，該品種在多種動(dòng)物腫瘤模型中均具有良好的抑瘤效果，在食蟹猴、小鼠體內的安全性顯示具有更好的治療窗口，有望通過(guò)臨床研究進(jìn)一步展示其臨床價(jià)值。
圖：9MW2821作用機制
（2）N41mab-vcMMAE是由Mariz Lopez研發(fā)的一款靶向Nectin-4 ADC藥物，由人源Nectin-4單抗與MMAE偶聯(lián)而成，有望對乳腺癌尤其是三陰乳腺癌（TNBC）有良好的治療作用。有研究表明，通過(guò)檢測TNBC患者血清中Nectin-4的表達水平來(lái)診斷和治療，以提高患者的生存率。臨床前研究表明，在體外，N41mab-vcMMAE可以高親和力和特異性與Nectin-4結合，對表達Nectin-4的乳腺癌細胞具有劑量依賴(lài)性細胞**。在體內，該ADC可誘導對Nectin-4陽(yáng)性的三陰乳腺癌的快速、完整和持久的反應。
圖：N41mab-vcMMAE體外試驗表明可對乳腺癌細胞具有劑量依賴(lài)性細胞**
小結
盡管靶向Nectin-4的ADC藥物Padcev已于2019年在美國加速獲批上市，但與HER2、Trop2等熱門(mén)靶點(diǎn)相比，目前針對Nectin-4靶點(diǎn)布局的ADC產(chǎn)品較少，Nectin-4靶點(diǎn)未來(lái)開(kāi)發(fā)潛力較大。除了單藥療法外，Nectin-4 ADC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用方案亦展現出優(yōu)異的臨床潛力。此外，除了尿路上皮癌適應癥外，Nectin-4 ADC未來(lái)有望進(jìn)一步將適應癥拓寬至乳腺癌、胰 腺癌、卵巢癌等。邁威生物的9MW2821作為首 款獲批臨床的國產(chǎn)Nectin-4 ADC藥物，憑借定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，藥物的均一性有望顯著(zhù)提升，有望超越Padcev，成為Nectin-4 ADC領(lǐng)域潛在的BIC藥物。
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