抗癌藥的最主要目標是延長(cháng)患者OS，但多數腫瘤的藥物應答率和應答時(shí)間與OS的相關(guān)性非常弱。比如最近一個(gè)大規模研究抗體和靶向療法藥物與化療比較對OS和PFS的影響，結果顯示20%延長(cháng)PFS的藥物反而縮短O(píng)S、而12%縮短PFS的藥物反而延長(cháng)OS（ doi: 10.7150/jca.32205）。遺憾的是腫瘤藥物的臨床前和早期開(kāi)發(fā)主要以縮小腫瘤為評價(jià)標準，這不可避免地把寶貴資源浪費在只能縮小腫瘤但無(wú)法改善OS的花架子藥物上面。作為新藥設計者我們需要解決OS與ORR和PFS的脫鉤問(wèn)題。
腫瘤大小并非導致患者死亡的主要因素，良性腫瘤即使長(cháng)得很大也通常不會(huì )威脅患者生命。惡性程度是更重要的指標，臨床上腫瘤轉移、而非腫瘤增長(cháng)是患者死亡的主要因素。有些腫瘤晚期發(fā)現也能治愈，而有些惡性腫瘤即使早發(fā)現、早治療也無(wú)法擺脫快速惡化的厄運。遺憾的是OS很難從臨床前模型預測，隨著(zhù)療法的不斷改進(jìn)、患者生存期不斷延長(cháng)，能用OS作為臨床終點(diǎn)的腫瘤類(lèi)型也在逐年減少。這要求我們加深對影響OS分子機制的研究，除了能縮小腫瘤還需要有其它的功能性改善才可能預測OS。
延長(cháng)PFS但OS縮短可能有幾個(gè)原因。最明顯的原因是殺傷腫瘤的同時(shí)也嚴重損傷了健康組織、即毒副作用太大，殺敵八百、自損一千。這對于老弱患者尤其是個(gè)問(wèn)題，雖然老人是腫瘤患者的多數，但很多人因為身體虛弱、有并發(fā)疾病如肝腎功能障礙等無(wú)法承受系統抗癌藥物的副作用。雖然腫瘤被殺傷了，但患者也被殺傷了。所以PFS延長(cháng)的同時(shí)必須沒(méi)有伴隨毒副作用、生活質(zhì)量沒(méi)有受到顯著(zhù)影響才能更可靠地預測OS。
還有一種可能是腫瘤雖然被嚴重殺傷、但都是惡性程度較低的小嘍啰做了炮灰，那些惡性程度最高的克隆并沒(méi)有受到影響。這些相對良性的腫瘤被清除反而為罪大惡極的克隆騰出增長(cháng)空間、導致耐藥和復發(fā)，因此加速了患者的死亡。這是腫瘤治療最頭疼的事，這也是一線(xiàn)療法為何如此重要的原因。為了應對這個(gè)復雜現實(shí)，有人借鑒農業(yè)領(lǐng)域控制害蟲(chóng)的經(jīng)驗提出所謂的適應療法，即把藥物劑量調到只控制腫瘤在一定大小而不是盡量殺光、這樣可以減慢耐藥株成為主力部隊。
對于抗體和靶向藥物來(lái)說(shuō)清除了靶點(diǎn)表達克隆令不依靠這些靶點(diǎn)的克隆成了新大王，而這些靶向藥物因為分子機理的要求只對依賴(lài)該靶點(diǎn)的腫瘤細胞有效。這些油鹽不進(jìn)的耐藥克隆有可能比原發(fā)腫瘤更為惡性，導致OS的縮短?；煂γ庖呦到y的殺傷也是早就知道的現象，而免疫系統是控制腫瘤生長(cháng)的主要內源性機制。本來(lái)與腫瘤對抗只是略占下風(fēng)，結果您一用藥雖然殺傷了部分腫瘤、但更損傷了免疫系統，導致二者的對抗更加向腫瘤傾斜、反而幫了倒忙。
PFS沒(méi)什么收益但OS顯著(zhù)延長(cháng)可能是相反的情況。一是雖然腫瘤縮小不明顯或縮小維持時(shí)間不長(cháng)，但殺傷的卻是腫瘤的精銳部隊、重新長(cháng)出的腫瘤只是散兵游勇。能成功轉移到遠端并落地生根的腫瘤細胞是少數，如果這些精英被殺傷則可能事半功倍、不需要顯著(zhù)縮小腫瘤就能延長(cháng)OS。如早期的一些激酶抑制劑ORR很差，但能延長(cháng)OS。還有一個(gè)可能是腫瘤雖然沒(méi)有被藥物殺死但受了內傷，比如分泌了能夠激活免疫系統的信號因子。所謂的原位腫瘤**就是根據這個(gè)原理，有一些療法已經(jīng)在早期臨床看到不錯療效。
盡管我們對腫瘤治療的分子機制了解在不斷加深，但藥物的早期評價(jià)系統還需要很多工作才能改善對OS這個(gè)最關(guān)鍵治療目標的預測。在這些知識被發(fā)現之前增加腫瘤殺傷機制的多樣性可能是最實(shí)際的策略。雖然我們不清楚腫瘤藥物為什么OS與PFS脫鉤、但我們知道不同藥物在不同腫瘤二者的關(guān)系不同，如果有足夠多樣性至少有機會(huì )篩選出真正能改善OS的新藥。
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