7月29日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）公示顯示，諾華（Novartis）公司的1類(lèi)新藥ABL001片獲得兩項臨床試驗默示許可，擬開(kāi)發(fā)用于治療慢性髓性白血?。–ML）慢性期成人患者。
01
CML發(fā)病機制和治療藥物
CML是一種發(fā)生在多能造血干細胞中的惡性骨髓增殖性腫瘤，其特點(diǎn)為外周血中粒細胞顯著(zhù)增多，導致貧血、出血、多器官感染浸潤等癥狀。CML在中國的發(fā)病率為（0.39～0.99）/10萬(wàn)，中位發(fā)病年齡為45～50歲，該病病程發(fā)展緩慢，患者脾 臟多腫大，依照自然病程可分為慢性期、加速期和急變期。
隨著(zhù)2018年電影《我不是藥神》的熱映，CML用藥難的現狀被人們所了解。電影中沒(méi)有提到的是，“神藥”在服用一段時(shí)間之后會(huì )因病人產(chǎn)生耐藥而失效，病人需要不斷更換新一代的藥物，才能長(cháng)期生存。
作為一種單基因驅動(dòng)的疾病，95%以上的患者均發(fā)生BCR-ABL基因融合。BCR-ABL融合是CML發(fā)病的主要分子機制，也是其有效治療靶標。
一代ABL抑制劑格列衛的上市給CML的臨床治療帶來(lái)革命性進(jìn)步，大幅提高了CML患者的存活時(shí)間，但很快出現的靶蛋白突變耐藥限制了進(jìn)一步的臨床治療效果。
二代ABL抑制劑能夠克服大部分的突變耐藥，但對T315I等突變無(wú)效；而T315I突變是最為常見(jiàn)的耐藥類(lèi)型之一，發(fā)生率約20%。已上市的二代ABL抑制劑包括2007年諾華開(kāi)發(fā)的尼洛替尼以及2012年百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的達沙替尼等。
2012年，三代ABL抑制劑泊那替尼上市，盡管可以克服T315I突變耐藥，但該藥尚未獲批進(jìn)入中國，同時(shí)該藥會(huì )引起與治療相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成和肝 臟**風(fēng)險，被美國FDA打上黑框警告，其臨床使用受到嚴重限制。這意味著(zhù)，對于現有ABL抑制劑耐受的CML患者而言，更安全、有效的治療藥物仍是尚未被滿(mǎn)足的、急需的臨床需求。
02
ABL001克服耐藥的作用機制
為了滿(mǎn)足這一需求，諾華率先布局了第四代BCR-ABL1變構抑制劑——ABL001。變構效應是指：蛋白質(zhì)通過(guò)與配體或者其他蛋白質(zhì)結合，發(fā)生結構的變化，從而改變生理功能的效應。在各種調節蛋白構象的方式中，變構效應直接、快速、有效。
具體到ABL001，其作用機制是模仿自然界中通過(guò)增加脂質(zhì)鏈尾（肉豆蔻酸）來(lái)調控蛋白。一般情況下ABL1肉豆蔻?；疦-末端，占據了激酶結構域中一個(gè)空口袋；ABL001通過(guò)和這個(gè)位點(diǎn)結合，從而恢復了對激酶活性的抑制。ABL001起到了變構抑制的作用。這種獨特的作用機制和傳統的TKI不同，因此對傳統TKI耐藥的腫瘤也有強效抑制活性，且對含有T315I抗藥突變的腫瘤表現出了納摩爾級的活性。
目前ABL001已在一項名為ASCEMBL的III期臨床試驗初步分析中達到主要終點(diǎn)。該研究主要針對經(jīng)治慢性CML患者，他們此前曾接受過(guò)兩種以上TKI的治療，并且對TKI治療產(chǎn)生耐藥性或不耐受。
ASCEMBL研究結果顯示：與活性對照相比，ABL001能顯著(zhù)改善患者的主要分子學(xué)反應（MMR）率。主要分子學(xué)反應指的是，通過(guò)PCR檢測到血液中的BCR-ABL基因水平達到未接受治療CML患者的1/1000以下。
目前，國內方面進(jìn)展最快的是深圳市塔吉瑞生物醫藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)塔吉瑞）的TGRX-678，該BCR-ABL1變構抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。同時(shí)，臨床前的動(dòng)物實(shí)驗顯示其毒副作用極低，預測治療窗口十分可觀(guān)。TGRX-678是國內首 個(gè)且研發(fā)進(jìn)展最快的第四代BCR-ABL1變構抑制劑，也是全球第二款BCR-ABL1變構抑制劑。
03
變構調節劑的優(yōu)勢與研發(fā)瓶頸
變構藥物的優(yōu)勢主要體現在以下幾個(gè)方面：1.克服耐藥性：在抗腫瘤治療中，耐藥性問(wèn)題一直是個(gè)難題，變構調節劑作用于靶點(diǎn)的不同位點(diǎn)，基于不同的作用機制發(fā)揮藥效，能夠克服獲得性耐藥；2.高選擇性：變構位點(diǎn)的同源序列較低，氨基酸殘基保守性低，因此具有更高的選擇性、更低的脫靶**和更低的給藥劑量；3. 變構調控可能更精準：有些蛋白功能窗口較小，既需要調控又不能過(guò)度調控，而變構調節劑可以雙向調節蛋白功能，發(fā)揮精準調控作用等。
變構藥物雖有很大的優(yōu)勢，但也具有巨大的研發(fā)瓶頸：變構位點(diǎn)/蛋白發(fā)現、變構調節劑的篩選。目前已報道的變構分子大多是通過(guò)高通量篩選實(shí)驗偶然發(fā)現的，難以預期和設計變構藥物先導化合物和蛋白靶標分子機制的影響，這無(wú)疑增加了藥物開(kāi)發(fā)的難度。
04
變構調節劑的市場(chǎng)前景
中國全國白血病發(fā)病情況調查顯示，CML的年發(fā)病率為0.36/10萬(wàn)。國內幾個(gè)地區的流行病學(xué)調查顯示CML的年發(fā)病率為0.39~0.55/10萬(wàn)。
2018年，腫瘤TKI藥物市場(chǎng)規模達到1670億人民幣；白血病相關(guān)TKI藥物市場(chǎng)規模達到590億元人民幣；ABL靶點(diǎn)腫瘤藥市場(chǎng)為308億元人民幣。專(zhuān)家預計，最近五年，白血病相關(guān)TKI年均復合增長(cháng)率為8.1%左右。
ABL001 和TGRX-678擁有較高的技術(shù)門(mén)檻、優(yōu)越的性能、相應的市場(chǎng)空間，如果產(chǎn)品最終上市，必將轉變?yōu)榫薮蟮睦麧?。有理由相信，未?lái)BCR-ABL1變構抑制劑將會(huì )成為下一個(gè)藥物研發(fā)的掘金之地，有望產(chǎn)生重磅炸 彈級別的全新藥物。
CML是人類(lèi)歷史上第 一種可以通過(guò)小分子靶向藥物進(jìn)行有效治療的癌癥，然而部分患者出現耐藥或對藥物不耐受的情況仍然是臨床上的一大挑戰。
由于變構調節藥物顯示出巨大的開(kāi)發(fā)前景及其較傳統藥物的顯著(zhù)優(yōu)勢，靶點(diǎn)變構效應已被確立為藥物發(fā)現的新機制，引發(fā)了變構藥物發(fā)現、優(yōu)化以及臨床開(kāi)發(fā)的熱潮。除了CML，BCR-ABL1變構抑制劑還有望用于治療其它腫瘤或疾病，大幅拓展其臨床適應癥和藥用價(jià)值，期待后續臨床研究取得好的結果。
藥物創(chuàng )新是永恒的話(huà)題，盡管創(chuàng )新的道路上荊棘叢生，但是前景一片光明。
參考：
1. Hughes, et al. (2019). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1902328；
2. Novartis investigational novel STAMP inhibitor asciminib (ABL001) meets primary endpointof Phase III chronic myeloid leukemia study. News Release. Novartis. August 26,2020. Accessed August 26, 2020. https://bit.ly/2Qpmc7c；
3. From http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25.
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