對腫瘤學(xué)家來(lái)說(shuō)，她的工作等同于于語(yǔ)言的發(fā)展、火 藥的發(fā)明、月球登錄——所有的可以使得人類(lèi)永遠改變對潛在可能性的看法的事情。”
“他革命了藥物的探索和設計觀(guān)念。”
——葛蘭素威康首席執行官Robert A. Ingram說(shuō)道。
伙伴
1905年，Hitchings出生于一個(gè)造船世家，在他12歲的時(shí)候，父親去世了。親人的離世對他打擊很大，由此他將目光轉向了醫學(xué)。1923年他以醫學(xué)預科生的身份進(jìn)入華盛頓大學(xué)就讀化學(xué)專(zhuān)業(yè)，1933年于哈佛獲得生物化學(xué)博士學(xué)位。1942年，他作為生物化學(xué)系的負責人加入了Wellcome研究實(shí)驗室（現在是葛蘭素史克的一部分）。加入了這個(gè)實(shí)驗室的兩年后，Hitchings雇傭了Elion作為他的實(shí)驗助手。
Elion的人生充滿(mǎn)了理想色彩與荊棘，15歲時(shí)候她的祖父死于胃癌，這促使她志于癌癥治療。當她在1937年獲得化學(xué)學(xué)位不久后，她的未婚夫卻由于心臟內膜發(fā)炎去世，在失去摯愛(ài)的打擊下，Elion沒(méi)有一蹶不起，而是堅定了自己的目標。在1939年，Elion進(jìn)入紐約大學(xué)攻讀化學(xué)碩士，當時(shí)她是化學(xué)班上的唯一女性。
二戰期間，化學(xué)行業(yè)逐漸開(kāi)放，容許女性進(jìn)入。Elion做過(guò)食品檢測，也在強生的實(shí)驗室進(jìn)行過(guò)磺胺藥物的合成，直至1944年，她進(jìn)入了Wellcome實(shí)驗室，開(kāi)始了和Hitchings一起的科學(xué)試驗生涯。在Wellcome實(shí)驗室的時(shí)候，她晚上還得去上夜校，繼續她在布魯克林理工學(xué)院的PhD研究，后來(lái)學(xué)校通知必須全日制學(xué)習的時(shí)候，Elion放棄了她的博士學(xué)位，她不愿意離開(kāi)Wellcome實(shí)驗室，不愿意離開(kāi)這些充滿(mǎn)變數且激動(dòng)人心的藥物開(kāi)發(fā)試驗。Elion終身單身，將自己的所有皆奉獻于科學(xué)事業(yè)，她的成就拯救了眾多家庭，或許這些得到救助的人們的感激，是她缺憾過(guò)往的最 佳彌補。
原理
對科學(xué)的共同追求和職業(yè)的選擇讓他們相遇在同一實(shí)驗室。當時(shí)常用的藥物發(fā)現主要還是以試錯法為主，藥物開(kāi)發(fā)主要建立在天然產(chǎn)物的化學(xué)修飾上面，試驗充滿(mǎn)了偶然和局限的色彩。但是如此被動(dòng)的等待幸運女神的垂憐必然不是一個(gè)很好的方法，Hitchings 相信有必要采用更合理的研究方法來(lái)提高研發(fā)的效率。
Hitchings認為干擾微生物代謝的其他物質(zhì)（如磺胺類(lèi)藥物）可以作為藥物開(kāi)發(fā)。他以細胞中的核酸的合成，即DNA和RNA為目標，尋找正常人類(lèi)細胞、癌細胞、原核生物、細菌和病毒之間核酸代謝的差異，這些差異可用于開(kāi)發(fā)選擇性阻斷癌細胞和有害生物生長(cháng)的藥物。Elion作為他的助手，主要研究嘌呤，包括腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤，以及它們在細胞核酸代謝中的作用。
他們很快發(fā)現細菌自我復制DNA時(shí)候需要一些特殊嘌呤，由此推斷，如果有什么方法可以阻斷這些嘌呤在遺傳信息復制時(shí)候的組裝，或許就能夠阻止DNA的復制，從而遏制細胞的增殖。他們著(zhù)力研究可以鎖定組裝嘌呤的必須代謝酶的化合物。
或許在今日看來(lái)，這一思維過(guò)程是理所應當，但是不要忘記我們已然站在了巨人的肩膀上。在那個(gè)年代，藥物開(kāi)發(fā)一直專(zhuān)注于天然來(lái)源的物質(zhì)，DNA的雙螺旋結構直到1953年才被正式提出，在當時(shí)，人們對核酸的結構和功能只是初步了解。所以Hitchings 和 Elion能夠意識到核苷堿基對于細菌和癌細胞等的生長(cháng)重要性，從而針對性合成相關(guān)嘌呤類(lèi)似物，毫無(wú)疑問(wèn)改變了藥物開(kāi)發(fā)的方法——從歷史上傳統的試錯法轉向了合理的藥物設計，設計具有特異性的分子結構的藥物。
藥物治療原理的發(fā)現為開(kāi)發(fā)針對多種疾病的新藥奠定了基礎。Hitchings和Elion也因此獲得了1988年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎，為了表彰其研究具有深刻的指導意義。
應用
兩人的研究在1950年取得了突破性的進(jìn)展。Hitchings 和 Elion 合成了兩種抗代謝物——二氨基嘌呤和硫鳥(niǎo)嘌呤，這是腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的結構類(lèi)似物，這些類(lèi)似物可以取代原有的嘌呤，競爭性與相關(guān)酶結合，阻止復制過(guò)程。這種新的化療方式被證明是治療白血病的有效方法。
Elion后來(lái)在嘌呤結構上，用一個(gè)硫原子代替了原本的氧原子，從而產(chǎn)生了6-巰基嘌呤，也就是6-MP。其與次黃嘌呤的結構類(lèi)似，可以競爭性抑制次黃嘌呤參與的代謝反應，阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成和補救合成途徑。6-MP在緩解兒童急性淋巴細胞白血病方面有效，但是單藥使用效果不理想，需要和其他藥物聯(lián)用。
Hitchings 和 Elion將這種原理再復制，進(jìn)而開(kāi)發(fā)了其他藥物。1963年，他們設計出了硫唑嘌呤藥物，作為一種免疫抑制劑，其在體內可以代謝成6-MP。它的應用不光是白血病治療，甚至也為解決腎 臟移植時(shí)候所產(chǎn)生的排異提出了一個(gè)解決選擇，同時(shí)也為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎等自身免疫性疾病提供有效的治療方法。
“The thiopurines have also facilitated the accumulation of fundamental knowledge, which has helped in the discovery of other selective immunosuppressive agents. (硫嘌呤促進(jìn)了基礎知識的積累，有助于發(fā)現其他選擇性免疫抑制劑)。” Elion在她就硫唑嘌呤的藥理研究文章的結尾說(shuō)道。
該團隊還開(kāi)發(fā)了別嘌呤醇（Zyloprim），這是一種減少人體尿酸生成的藥物，因此可用于治療痛風(fēng)，后者是因為關(guān)節中尿酸積聚而引起的疼痛病癥。
1960 年代，Hitchings 和 Elion 確定，如果藥物可以靶向攻擊細菌和病毒 DNA，那么同樣可以用到抗傳染病治療上。這項工作產(chǎn)生了用于治療瘧疾的乙胺嘧啶和用于治療腦膜炎、敗血癥以及泌尿道和呼吸道細菌感染的甲氧芐氨嘧啶 (Septra)。
1967年Hichings退休后，Elion開(kāi)發(fā)出了第一種用于抗病毒的藥物阿昔洛韋，這是治療皰疹感染最重要的藥物之一，在新生兒皰疹性腦炎的情況下，阿昔洛韋甚至可以挽救生命。Elion將阿昔洛韋的發(fā)現視為其皇冠上的珍珠?？茖W(xué)的步伐并沒(méi)有就此停止，Elion激動(dòng)人心的發(fā)現還將持續，1987年，她指導團隊開(kāi)發(fā)的齊多夫定獲得FDA批準上市，這是世界上第一款獲得美國FDA批準的抗艾滋藥品，在艾滋病感染中應用廣泛。
“經(jīng)驗方法盛行于任何過(guò)于復雜難以分析的地方，經(jīng)驗主義是自發(fā)的，但是對于酶、代謝途徑和細胞受體的有目的探索可以提高發(fā)現的能力。”Hichings說(shuō)道。
開(kāi)拓者鑄造了科學(xué)的飛躍。
參考文獻：
1，Mark Nicholls、George H. Hitchings 和 Gertrude B. Elion，《歐洲心臟雜志》，第 41 卷，第 47 期，2020 年 12 月 14 日，第 4453–4455 頁(yè)，https: //doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa124
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