艾滋病是由一種能攻擊人體免疫系統的病毒HIV（Human Immunodeficiency Virus）引起的疾病，WHO（世界衛生組織）已經(jīng)將其列為全球十大健康威脅之一。近年來(lái)，由于HIV的傳染性被過(guò)度妖魔化地報道傳播以及隨之而來(lái)的疾病歧視，使得無(wú)數人談“艾”色變，HIV患者也始終處于陰暗之中。

       然而經(jīng)過(guò)幾十年時(shí)間的發(fā)展，科學(xué)逐漸在與HIV的搏斗中占據上風(fēng)。如今，HIV感染者若能在疾病發(fā)展早期被發(fā)現并進(jìn)行規范的藥物治療，足以保持和正常人一樣的生活。在人類(lèi)科學(xué)與HIV抗爭的漫漫歷史長(cháng)河中，有無(wú)數個(gè)時(shí)刻值得銘記。在這期間，人類(lèi)從對HIV束手無(wú)策，慢慢轉變?yōu)橛兴幙芍?，到如今抗HIV療法已是“遍地開(kāi)花”，業(yè)內抗病毒 藥物研發(fā)企業(yè)對于HIV藥物的研發(fā)亦是“爭奇斗艷”。

       從單藥到雞尾酒療法 HIV藥物治療不斷進(jìn)化

       從HIV最早被發(fā)現到FDA批準第一款治療藥物，并沒(méi)有讓人們等待太久的時(shí)間。1987年，人類(lèi)抗擊HIV的第一個(gè)武 器——由GSK（葛蘭素史克）開(kāi)發(fā)的核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）Retrovir（中文名：齊多夫定）通過(guò)快速審評在美國獲批上市，成為第 一個(gè)抗逆轉錄病毒 藥物，首 次給HIV感染者帶來(lái)生存的希望，自此，HIV藥物治療也宣布正式開(kāi)啟了1.0時(shí)代。

       然而，第一代核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑顯然沒(méi)跟上HIV的疾病進(jìn)程，研究發(fā)現癥狀一度得到控制的感染者，血液里的病毒水平很快就重新上升，而且病毒還會(huì )發(fā)生突變，以抵抗藥物作用，所以HIV藥物治療在當時(shí)還是難言樂(lè )觀(guān)。

       如果說(shuō)以齊多夫定引領(lǐng)的1.0時(shí)代是HIV治療的開(kāi)拓期，那么隨后的2.0時(shí)代就是HIV藥物百家齊放的收獲期。

       時(shí)間來(lái)到90年代中后期，FDA批準的HIV新藥數量開(kāi)始迅速增加，除了核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑，以蛋白酶抑制劑（PIs）、非核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、融合抑制劑、整合酶鏈轉移抑制劑（INSTI）等為代表的全新抗HIV機制逐漸涌現。你方唱罷我登臺，HIV治療在單藥治療選擇上一下子從捉襟見(jiàn)肘的困境中擺脫出來(lái)。也正是基于這一大背景，美籍華裔科學(xué)家何大一教授團隊提出了一種全新的聯(lián)合給藥策略——高效抗逆轉錄病毒療法（HAART），也就是后來(lái)俗稱(chēng)的雞尾酒療法。

       雞尾酒療法正是將一個(gè)蛋白酶抑制劑聯(lián)合兩個(gè)核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑的三藥聯(lián)合療法，以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進(jìn)展，延長(cháng)患者生命，提高生活質(zhì)量。由于其既可以阻止HIV病毒繁殖，又可以防止體內產(chǎn)生抗藥性的病毒，雞尾酒療法很快成為治療HIV的標準療法。

       在這一重磅進(jìn)展被揭曉之后，又是GSK抓住機會(huì )，成為了第一個(gè)吃螃蟹的廠(chǎng)商，其在1997年9月推出了Combivir（拉米夫定+齊多夫定）的組合療法，當時(shí)的臨床數據顯示Combivir與其它抗病毒 藥物聯(lián)用，疾病進(jìn)展和死亡率相比當時(shí)主流療法下降了近一半（9.6% vs 19.6%），這是革命性的突破，GSK又趁熱打鐵在2000年推出了第一個(gè)三復方療法Trizivir，在HIV治療藥物上一時(shí)風(fēng)頭無(wú)兩。除了GSK，吉利德、默沙東、強生等一眾MNC也迅速加入對HIV雞尾酒療法的布局。

       也正是在眾多雞尾酒療法的發(fā)展中，HIV藥物給藥也從每日多次變成了一日一次，再到半個(gè)月給藥一次，極大提升了治療依從性。更為重要的是，HIV治療也從1.0時(shí)代的迷茫期完成了完 美蛻變，HIV逐漸變?yōu)榭煽氐穆约膊?。數據顯示，在這一階段全球HIV致死病例也從190萬(wàn)下降到了近100萬(wàn)，換句話(huà)說(shuō)，不斷進(jìn)化的HIV藥物拯救了數百萬(wàn)生命。

       面對吉利德霸主地位 GSK是否有叫板資格？

       從上文以及上表中不難看出，GSK是HIV療法的先行者，其坐擁首 個(gè)HIV治療藥物以及首 個(gè)雞尾酒療法，這也奠定了GSK在早期HIV藥物市場(chǎng)的絕 對霸主地位，在幾乎只有MNC巨頭進(jìn)場(chǎng)的HIV賽道，GSK也將老對手們一個(gè)個(gè)穩穩地壓在身下。

       然而GSK并沒(méi)有在頭把交椅之上坐穩很久，2006年，隨著(zhù)吉利德推出Atripla之后，憑借著(zhù)其良好的臨床療效以及低成本，在短短的幾年時(shí)間吉利德就將GSK打的節節敗退。自此，吉利德正式取代GSK成為HIV市場(chǎng)的全球霸主，隨著(zhù)2018年Biktarvy（中文名：必妥維）的橫空出世，在上市的第二年就席卷全球并達到了73億美元銷(xiāo)售額，一躍成為HIV藥王，必妥維也幫助吉利德一度占據了全球HIV藥物市場(chǎng)份額的60%以上，根據吉利德2021年第一季度財報顯示，必妥維仍舊保持著(zhù)8%的高增長(cháng)率，就目前來(lái)看暫時(shí)還沒(méi)有藥物能夠撼動(dòng)其地位。

       相比而言，GSK在近些年的狀況就顯得有些悲催，盡管擁有Triumeq（2020年銷(xiāo)售額：29.6億美元）這樣的重磅炸 彈類(lèi)藥物，但其增長(cháng)率難言樂(lè )觀(guān)，今年第一季度的銷(xiāo)售額更是同比下跌了23%。但顯然，GSK不會(huì )選擇坐以待斃，在今年年初，GSK就收獲了一款可能引領(lǐng)HIV治療新時(shí)代的重磅藥物——Cabenuva。

       Cabenuva是目前首 款也是唯一一款可以完整治療HIV-1感染的長(cháng)效注射藥物，其可以實(shí)現每個(gè)月給藥一次，換句話(huà)來(lái)說(shuō)，Cabenuva完成了HIV患者僅需每月注射一次的歷史性突破。當然，吉利德在長(cháng)效療法上也有深入布局，其開(kāi)發(fā)的Lenacapavir可以讓患者實(shí)現6個(gè)月注射一次，即一年僅需兩次注射給藥，上個(gè)月底吉利德也宣布正式向FDA遞交了Lenacapavir的新藥上市申請，不出意外Lenacapavir將在明年初獲批面世。此外，默沙東開(kāi)發(fā)的Islatravir的Ⅱ期臨床數據良好，和上兩者不同的是，Islatravir為每月口服給藥一次，在依從性上表現更佳。

       對此GSK方面表示了其樂(lè )觀(guān)看法，據GSK預測，Cabenuva在未來(lái)幾年的銷(xiāo)售峰值將會(huì )達到70億美元，其也自信地表示目前GSK在新一代長(cháng)效給藥方面至少領(lǐng) 先其他競爭對手五年的時(shí)間。劇本好像又是如此熟悉，GSK掌握了革命性技術(shù)并率先發(fā)力，只不過(guò)這次的GSK成了挑戰者，手握一手好牌的GSK能否順利吹響反攻號角，吉利德又將如何見(jiàn)招拆招，日后也將自有定論。

       2021年本土HIV新藥研發(fā)捷報頻傳 未來(lái)將向進(jìn)口藥物發(fā)起沖擊

       2021年對于中國本土HIV新藥開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)是具有革命意義的，6月25日，由艾迪藥業(yè)開(kāi)發(fā)的1類(lèi)新藥艾諾韋林片正式獲得NMPA批準上市，其為第三代NNRTIs。根據艾諾韋林的Ⅲ期臨床研究試驗結果顯示，其抗病毒有效性與對照組的依非韋倫相當，而依非韋倫在國內的市場(chǎng)份額高達9.32億。在未來(lái)，艾諾韋林將正式對包括默沙東在內的多家進(jìn)口廠(chǎng)商發(fā)起沖擊。

       緊接著(zhù)在上周，真實(shí)生物的1類(lèi)新藥阿茲夫定片也獲NMPA批準上市，其是首 個(gè)HIV病毒逆轉錄酶與輔助蛋白 Vif 雙靶點(diǎn)抑制劑藥物，能夠選擇性進(jìn)入HIV-1靶細胞外周血單核細胞中的CD4細胞或CD14細胞，發(fā)揮抑制病毒復制功能，盡管憾失首 個(gè)國產(chǎn)抗艾口服藥之位，但阿茲夫定憑借著(zhù)更為廣闊的適應癥，未來(lái)也更被看好。

       根據中商產(chǎn)業(yè)研究統計數據，中國抗艾滋病治療藥物市場(chǎng)規模已從2013年的7.9億元增至2018年的20.2億元，預計2023年市場(chǎng)接近50億元，2019年至2023年預計年均復合增長(cháng)率為18.6%，市場(chǎng)潛力巨大。但在國內抗HIV治療藥物領(lǐng)域，來(lái)自吉利德、GSK、默沙東等MNC的原研進(jìn)口產(chǎn)品仍然長(cháng)期占據著(zhù)大部分市場(chǎng)。

       Insight數據庫顯示，目前含HIV適應癥的化藥新藥中，38個(gè)項目為進(jìn)口，僅11個(gè)項目為國產(chǎn)品種。國產(chǎn)新藥中，之前僅有前沿生物的艾博衛泰在2018年獲批上市，其在已經(jīng)在去年年底被正式納入到醫保中，根據前沿生物第一季度的財報了解到該公司第一季度銷(xiāo)售收入達到了576.51萬(wàn)元，主要是由艾博衛泰貢獻的，盡管目前的銷(xiāo)售額尚屬一般，但在被納入醫保后有望迅速放量。

       本土創(chuàng )新藥在未來(lái)能夠否取代進(jìn)口藥物在國內市場(chǎng)站穩腳跟，這個(gè)問(wèn)題暫時(shí)還難言樂(lè )觀(guān)，畢竟無(wú)論從進(jìn)入時(shí)間段還是從市場(chǎng)開(kāi)發(fā)能力，目前的國內玩家還落后多個(gè)身位，想要在短時(shí)間內彌補差距也顯得較為困難，但是正如上文所述，在臨床數據以及創(chuàng )新靶點(diǎn)的支持下，向進(jìn)口藥物發(fā)起沖擊就在不遠處。

       人類(lèi)在抗HIV路上已經(jīng)走過(guò)了幾十年的時(shí)光，HIV也從從剛開(kāi)始的超級癌癥變成了現在的可控慢性病，這是科學(xué)的進(jìn)步，也是人類(lèi)的幸運，國內的本土HIV新藥雖然姍姍來(lái)遲，但其正走在正確的路上，HIV治療1.0和2.0時(shí)代已經(jīng)成為了歷史，3.0時(shí)代大幕已經(jīng)拉開(kāi)，期待有更多本土創(chuàng )新藥能夠參與并引領(lǐng)下個(gè)時(shí)代。