【新聞事件】：今天輝瑞宣布將以6.5億首付、3.5億股票認購，加上14億潛在里程金收購蛋白降解先驅Arvinas開(kāi)發(fā)的雌激素受體PROTAC藥物ARV-471部分權益。二者將共同負責這個(gè)藥物的臨床開(kāi)發(fā)、利潤也5/5分成，Avinas將負責美國的報批和銷(xiāo)售、輝瑞負責美國以外。此前二者已經(jīng)有個(gè)8.3億美元的技術(shù)合作、共同開(kāi)發(fā)PROTAC的應用。雙方將開(kāi)始ARV-471與多個(gè)抗癌藥物、包括輝瑞重磅藥物Ibrance聯(lián)合使用的臨床試驗。
【藥源解析】：Avinas是PROTAC技術(shù)先驅?zhuān)芍?zhù)名科學(xué)家Craig Crews創(chuàng )建。Crews曾發(fā)明蛋白組抑制劑Carfilzomib (Kyprolis®)，并創(chuàng )立了Proteolix開(kāi)發(fā)這個(gè)藥物。這個(gè)公司后被Onyx收購，最后以100億美元落入安進(jìn)手中。20年前Crews把一個(gè)當時(shí)非常前藥的誘導蛋白降解技術(shù)實(shí)現了概念驗證，利用為數不多的E3鏈接酶配體設計了PROTAC的早期雛形。與Carfilzomib抑制蛋白降解不同，PROTAC把功能過(guò)剩的蛋白選擇性用泛素標記、然后被蛋白組降解。這與傳統的蛋白抑制劑有本質(zhì)的不同。
要系統實(shí)現這個(gè)目標有幾個(gè)現實(shí)問(wèn)題。一是雙靶點(diǎn)藥物設計雖然歷史悠久、但成功案例非常有限。成功的多是兩個(gè)靶點(diǎn)本來(lái)就非常接近、分子大部分可以?xún)蓚€(gè)靶點(diǎn)共享，如EGFR/HER2雙靶點(diǎn)抑制劑Tykerb。但是兩個(gè)毫不相干靶點(diǎn)的雙抑制劑成功率非常低。二是你需要E3鏈接酶配體，當時(shí)只有幾個(gè)活性一般的配體、現在也沒(méi)幾個(gè)更好的。三是這些雙功能分子普遍分子量較大、柔性很高。而20年前正是Lipinski掀起的所謂“基于性質(zhì)的藥物設計”大潮的頂峰，業(yè)界對于這樣分子的成藥性高度懷疑、反潮流開(kāi)發(fā)嚴重違反RO5等成藥規則需要一定勇氣。四是PROTAC是一類(lèi)全新小分子藥物，需要全新的篩選、評價(jià)體系。Avinas、C4等先驅企業(yè)最主要貢獻之一是搭建了評價(jià)PROTAC的分析體系，Warp Drive Bio的分子膠技術(shù)應該說(shuō)更容易成藥、但因為沒(méi)有重視評價(jià)平臺建設（也可能更難建設）最后以失敗告終。
但是PROTAC量效關(guān)系也與傳統抑制劑完全不同，理論上一個(gè)PROTAC藥物分子如果足夠高效就能徹底降解目標蛋白。因為這是一個(gè)催化過(guò)程，PROTAC并不需要在靶點(diǎn)結合腔坐班完成抑制功能、打個(gè)卡就可以離開(kāi)去降解下一個(gè)蛋白分子。雖然這在理論上大大緩解了成藥性的壓力，但是實(shí)際操作中還是需要高于蛋白濃度的藥物暴露?，F在能口服、過(guò)膜的PROTAC藥物靠的是大規模篩選，這需要釣魚(yú)的耐心、和鑒定的信念。ARV-471去年在14位ER陽(yáng)性、平均接受5種療法進(jìn)展后的晚期患者產(chǎn)生1例確認PR、2例未確認PR和2例SD，平均降解62%的ER受體。而與Ibrane聯(lián)用的氟維司群能降解~50%的ER，雖然不是白天黑夜的區別但Ibrance對輝瑞至關(guān)重要、好馬必須配好鞍。
隨著(zhù)ARV-471這樣PROTAC在臨床產(chǎn)生一定療效并且沒(méi)有太嚴重的平臺相關(guān)副作用，蛋白降解迅速成為小分子藥物的一個(gè)主要前沿。但是新藥發(fā)現成敗早期難以判斷，mRNA、RNAi、基因療法都經(jīng)歷過(guò)浴火重生的痛苦過(guò)程。組合化學(xué)、DEL、多功能抗體等技術(shù)雖然歷史比PROTAC悠久但到現在還在成熟中，PROTAC能否可持續轉化成臨床收益還有待觀(guān)察。如同足球比賽、熱身時(shí)做的動(dòng)作再花哨也不算數，最后15分鐘被對手（aka SOC）搶逼圍時(shí)的表現才是決定勝負的標準。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
