免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在過(guò)去的5年中贏(yíng)得了臨床也收獲了市場(chǎng)，可以說(shuō)是新藥研發(fā)和投資領(lǐng)域最火熱的品種。檢查點(diǎn)（Check point）的概念，也因此而更加被研究者所熟識。然而，并不是所有的檢查點(diǎn)都獲得了如此的成功，同樣是研發(fā)熱門(mén)的蛋白激酶所對應的檢查點(diǎn)，雖有品種進(jìn)入臨床，但尚未得到足夠的臨床證實(shí)，品種管線(xiàn)的集中發(fā)力，尚需要破冰之旅。主要信息請看本稿件。
Chk1靶點(diǎn)特點(diǎn)
結構上，人類(lèi)Chk1（check point kinase 1）基因編碼含476個(gè)氨基酸、分子量54kD的蛋白激酶；包括四個(gè)結構域：N端激酶結構域、可變連接域、調節域和抑制性結構域。功能上，正常細胞周期中Chk1蛋白激酶調節S期DNA的復制、G2/M過(guò)渡期、有絲分裂期的進(jìn)入以及M期紡錘體檢測點(diǎn)。
Chk1與腫瘤的關(guān)聯(lián)，主要是與DNA損傷反應（DDR）相關(guān)。DDR，是指當DNA受到損傷時(shí)可激活細胞周期檢測點(diǎn)，以調節細胞周期的轉換、DNA的修復和有絲分裂，主要相關(guān)ATR、Chk1、ATM和Chk2這四種蛋白激酶。
當DNA受到損傷刺激時(shí)，會(huì )使復制叉減慢或停滯，暴露出單鏈DNA(ssDNA)，它被復制蛋白A(RPA)束縛，引起一些蛋白積聚在停滯的復制叉上，激活蛋白激酶ATR，ATR磷酸化激活其效應激酶Chk1，Chk1磷酸化靶細胞來(lái)執行DNA復制壓力檢測點(diǎn)的功能，涵蓋細胞周期的阻滯或停止、穩定復制叉、控制復制起源點(diǎn)釋放和復制重啟等。
進(jìn)一步的分子水平，ATR-Chk1途徑相對于A(yíng)TM-Chk2途徑，能識別更為廣泛的DNA損傷。DDR過(guò)程，Chk1蛋白激酶首先可誘導阻止細胞周期；為確保DNA復制在細胞進(jìn)入有絲分裂前完成，檢測點(diǎn)通過(guò)抑制CDK1的活性來(lái)阻滯細胞周期，而CDK1的活性取決于Wee1激酶和Cdc25c磷酸酶的平衡狀態(tài)，Chk1蛋白激酶可正性調節Wee1蛋白激酶、負性調節Cdc25c磷酸酶。其次，S期Chk1蛋白激酶通過(guò)CDK2阻止DNA復制起始因子Cdc45，從而減慢DNA復制速度，為修復爭取時(shí)間來(lái)維持基因組完整性。再次，DNA修復過(guò)程中，Chk1蛋白激酶可誘導PCNA泛素化，從而激活跨損傷翻譯合成DNA聚合酶，以取代經(jīng)典的聚合酶，繞過(guò)修復受損部位，進(jìn)行DNA復制；最后，Chk1蛋白激酶能誘導細胞調亡，在DNA損傷情況下使p73表達和轉錄活動(dòng)增加，從而誘導細胞凋亡。
Chk2的結構和功能
與Chk1相比，人類(lèi)的Chk2基因可編碼分子量60kD、543個(gè)氨基酸組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；同Chk1一樣，Chk2在正常組織細胞尤其是細胞核中廣泛表達，可見(jiàn)于細胞周期的各個(gè)階段，并且具有明顯的組織特異性。
當DNA發(fā)生DDR后，尤其是DNA雙鏈發(fā)生斷裂損傷（DSBs），可以通過(guò)ATM-Chk2-Cdc25信號通路激活G1/S期、S期和G2/M期這三個(gè)時(shí)期相對應的檢查位點(diǎn)，對DNA損傷進(jìn)行修復，使細胞周期進(jìn)程發(fā)生阻滯；如果DNA的損傷是不可修復的，Chk2激酶還可誘導DNA損傷的細胞凋亡，這種凋亡途徑分為P53依賴(lài)型和P53非依賴(lài)型兩種。
全球Chk1蛋白激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)
化療、放療，在一定程度上會(huì )損傷腫瘤細胞的DNA，從而殺死增殖中的腫瘤細胞；同時(shí)，激活依賴(lài)于相關(guān)蛋白激酶的DDR和細胞周期檢查點(diǎn)，來(lái)抵抗這種損傷，維持腫瘤細胞的存活。所以，抑制Chk蛋白激酶的活性，可以使腫瘤細胞失去這種修復能力，從而增強化療和放療對腫瘤細胞的殺傷。不過(guò)，就現今研發(fā)狀態(tài)而言，Chk1抑制劑較Chk2抑制劑具有相對更好的臨床證據，研發(fā)進(jìn)度也相對較快。但即使如此，全球針對Chk1蛋白激酶所開(kāi)發(fā)的多款抑制劑，尚無(wú)品種獲批上市。
具體臨床品種介紹
如上所述，當前尚無(wú)Chk1蛋白激酶抑制劑獲批上市，最高臨床階段為臨床II期，主要有默克的MK-8776、Eli Lilly and Company的LY2606368、LY2603618；I期品種主要有阿斯利康的AZD7762和Sierra Oncology公司的SRA737。
SCH900776(MK-8776)
開(kāi)發(fā)公司為默克，屬Chk1蛋白激酶高選擇性抑制劑，可以減弱癌細胞中DNA的修復能力。研究表明，MK-8776可以增加細胞毒 藥物如吉西他濱的細胞毒，且不增加正常組織的細胞毒。
另，MK-8776能增強人結腸癌細胞對順鉑和鉑復合物細胞**作用的敏感性，與順鉑或鉑復合物聯(lián)合治療，會(huì )導致G1、S期相關(guān)的細胞凋亡、M期的刺激和HCT116細胞衰老的明顯增加，但癌細胞對藥物組合的反應受p21、p53和PTEN狀態(tài)的影響，因此，SCH900776可作為在結腸癌細胞中由鉑類(lèi)藥物觸發(fā)的細胞**反應的重要調節劑。另，在對三陰性乳腺癌相關(guān)細胞系的放射敏感性的研究中，SCH900776可通過(guò)抑制輻射誘導的自噬現象來(lái)增加人類(lèi)TNBC的放射敏感性。
LY2606368和LY2603618
開(kāi)發(fā)公司為Eli Lilly and Company，LY2606368是一種高選擇性ATP競爭Chk1蛋白激酶抑制劑；癌細胞中，能抑制Chk1自磷酸化和誘導H2AX的磷酸化，且已在許多惡性腫瘤中進(jìn)行臨床試驗。在體外和體內的小細胞肺癌模型中，顯示出較強的單一藥效，并能增強順鉑或PARP抑制劑奧拉帕利的作用，提高鉑耐藥模型的反應。在BRCA1/2突變的乳腺癌和卵巢癌、TNBC以及轉移性前列腺癌的研究中已進(jìn)入Ⅱ期試驗。
LY2603618，同樣為高選擇性的Chk1激酶抑制劑，主要被用作腫瘤治療中的化療增敏劑。在非小細胞肺癌中已進(jìn)入Ⅱ期試驗，可改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期。在很多腫瘤中產(chǎn)生了明顯的效果，如:惡性黑色素瘤、套細胞淋巴瘤、鼻咽癌等。
AZD7762
開(kāi)發(fā)公司為阿斯利康，屬ATP直接競爭性Chk1/2蛋白激酶抑制劑，可有效抑制cdc25c肽的Chk1磷酸化，IC50值為5nM，Ki值為3.6nM。在KRAS/p53/LKB1細胞系和KRAS/p53/LKB1誘導的肺癌小鼠模型中，腫瘤細胞的DNA有很高的損傷率，從而使Chk1蛋白激酶依賴(lài)的檢測點(diǎn)功能增強，用AZD7762與DNA損傷藥物吉西他濱協(xié)同治療能減少在這些模型中的腫瘤大小，尤其是在極具侵襲性和攻擊性的LKB1型肺腺癌中。臨床試驗方面，主要是聯(lián)合吉西他濱、伊立替康用于安全性、耐受性、以及相關(guān)的劑量爬坡試驗。
小結與思考
綜上，大體為蛋白激酶檢查點(diǎn)抑制劑當下的開(kāi)發(fā)情況?？偟膩?lái)說(shuō)，這一方向的藥物推進(jìn)處于穩步研究當中，尚無(wú)臨床爆點(diǎn)數據；同合成致死方向的藥物一樣，尚需要更強的臨床數據證明。不過(guò)，合成致死領(lǐng)域PARP抑制劑近年來(lái)的全球銷(xiāo)售增長(cháng)，正在刺激著(zhù)這一條線(xiàn)上藥物的研發(fā)進(jìn)度，一旦形成臨床上的突破，勢必會(huì )誕生重磅炸 彈級別品種，總體還是很值得關(guān)注與期待。
參考來(lái)源：
1.Radiotherapy and Oncology, 2017. doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.043
2.https://www1.rcsb.org/3d-view/2YDJ/1
3.https://www1.rcsb.org/3d-view/2W0J/1
4.https://clinicaltrials.gov/
5.CNKI Date
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