【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)企業(yè)Rivus宣布獲得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500萬(wàn)美元A輪支持。Rivus的技術(shù)平臺叫做可控代謝加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），核心資產(chǎn)是一個(gè)代號HU6的化合物。 這個(gè)化合物已經(jīng)進(jìn)入二型糖尿病、NASH、 嚴重高TG、和心衰（HFpEF）的早期臨床，據說(shuō)一期臨床數據超出投資者預期。
【藥源解析】：在跑步機上跑過(guò)步的朋友都應該知道消耗人體能量有多么困難，跑半小時(shí)還不夠一個(gè)包子的熱量。通過(guò)化學(xué)手段消耗人體產(chǎn)生的過(guò)剩能量一直是個(gè)制藥界追求的目標，所謂的鍛煉藥片。早在上世紀30年代人們就發(fā)現二硝基苯酚（DNP）能把線(xiàn)粒體氧化產(chǎn)生的能量變成熱能而加速能量消耗，但遺憾的是這個(gè)藥物治療窗口很小。劑量控制不好人體溫度會(huì )升到致死的高度，醫生需要用冰塊等物理手段控制體溫。這個(gè)危險的減肥藥很快從市場(chǎng)上撤市，但現在互聯(lián)網(wǎng)上還能買(mǎi)到這個(gè)化合物、有些健美愛(ài)好者用這個(gè)藥物增加肌肉。
線(xiàn)粒體氧化糖、脂肪等能量物質(zhì)會(huì )以質(zhì)子梯度的形式儲存為化學(xué)勢能，但這個(gè)能量形式可攜帶性很差、其它生物過(guò)程需要能量不能都到線(xiàn)粒體去充電。質(zhì)子梯度可以啟動(dòng)ATP合成，ATP類(lèi)似便于攜帶的電池、可以支持細胞內外各個(gè)角落的能量需要。質(zhì)子梯度依靠線(xiàn)粒體膜這個(gè)大壩，DNP的工作機理是把質(zhì)子運載到線(xiàn)粒體外、與負電荷中和變成熱量，相當于短路線(xiàn)粒體膜。和電路短路一樣，DNP也可能劇烈釋放能量、所以安全性極差。質(zhì)子在線(xiàn)粒體膜內外運載也有更受調控的機制，如去偶聯(lián)蛋白(UCP1)也曾是減肥的靶點(diǎn)。促進(jìn)能量代謝最有名的靶點(diǎn)應該是一個(gè)叫做AMPK的激酶，但需要化學(xué)激活、而不是通常的激酶抑制。所以技術(shù)難度很大，一直是個(gè)不可成藥靶點(diǎn)。
這個(gè)HU6看上去是個(gè)DNP的前藥，據說(shuō)可以拉平PK曲線(xiàn)。一是可能這個(gè)前藥溶解度有限、所以血藥濃度不會(huì )太高，另外這個(gè)前藥水解成DNP也比DNP本身吸收進(jìn)入系統更平穩。促進(jìn)能量代謝最直接的后果應該是減肥，但減肥對藥物安全性要求極高、而且市場(chǎng)上也已經(jīng)有了GLP1激動(dòng)劑這類(lèi)高度有效藥物。糖尿病藥物更是很多，但降低血糖療效比較容易觀(guān)察、估計是個(gè)概念驗證適應癥。心衰、尤其是HFpEF最近出現不少新藥，競爭也會(huì )很激烈。TG是個(gè)相對新的市場(chǎng)，但Amarin的魚(yú)油制劑和再生元的ANGPTL3抗體效果都很好。NASH是唯一沒(méi)有上市藥物的適應癥，應該是HU6的主打方向。
代謝藥物因為安全性要求高、已有一些標準療法，所以現在已經(jīng)不再是制藥工業(yè)的關(guān)注重點(diǎn)，即使心臟病這樣常見(jiàn)大眾病也都是利用精準療法原則靶向某個(gè)狹小基因變異特定人群。靶向野生基因因為打擊面過(guò)大被認為窗口有限、這種短路線(xiàn)粒體膜的粗線(xiàn)條策略與現在的大環(huán)境更顯得格格不入。但人體疾病高度復雜，變異基因藥物的內在選擇性在復雜的同源蛋白、正負反饋調控等因素影響下可能很快失去優(yōu)勢。而野生基因藥物在特定場(chǎng)景下也是可以有足夠治療窗口的。不同策略只是從不同角度控制研發(fā)風(fēng)險，最后決定藥物價(jià)值的是三期臨床考試結果。如最近網(wǎng)上大家熱烈爭論的me-better是否有價(jià)值問(wèn)題，誰(shuí)也不會(huì )和你爭me-better產(chǎn)品是否有價(jià)值、答案都在名字里面。但me-better作為一個(gè)策略是否優(yōu)于其它策略是可以討論的。
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