前列腺癌是一種男性雄激素依賴(lài)的腫瘤，轉移性前列腺癌患者常用藥物去勢治療（ADT），最初應答率能達80-90％，但幾乎所有患者最終都在去勢治療后進(jìn)展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），這類(lèi)患者5年生存率僅為30%。

       從Nature預測的前列腺癌藥物市場(chǎng)看，整體前列腺癌藥物市場(chǎng)體量會(huì )增大近2倍，將在2029年達到300億美元，這其中傳統去勢治療ADT使用將減少，以重磅炸 彈藥物Zytiga（醋酸阿比特龍）和Xtandi（恩雜魯胺）為主的雄激素受體（AR）拮抗劑顛覆了轉移性前列腺癌的治療格局，市場(chǎng)占有量將繼續增大，PARP抑制劑和PSMA放射配體療法爭得一席之地的機會(huì )，包括Akt抑制劑在內的激酶抑制劑也會(huì )對細分人群起作用。

       AR拮抗劑引領(lǐng)市場(chǎng)擴大

       強生的Zytiga和安斯泰來(lái)/輝瑞的Xtandi分別于2011和2012年獲FDA批準上市，同為AR拮抗劑，但前者通過(guò)抑制CYP17而減少雄激素的生物合成，后者則是阻止雄激素受體轉運至細胞核。

       強生通過(guò)上市兩個(gè)AR拮抗劑藥物而占據轉移性前列腺癌霸主地位。一個(gè)是阿比特龍，另一個(gè)是在2013年從Aragon制藥買(mǎi)來(lái)的阿帕魯胺，是FDA首 個(gè)批準的用于非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物，在此之前，ADT治療后前列腺特異性抗原（PSA）升高但無(wú)轉移的CRPC患者無(wú)標準治療選擇。今年又通過(guò)腫瘤實(shí)時(shí)審評計劃，批準用于與ADT聯(lián)用于轉移性去勢敏感性前列腺癌，會(huì )成為后阿比特龍時(shí)代的主力軍。

       恩雜魯胺將現在是FDA批準的第 一種也是唯 一一種口服治療三種不同類(lèi)型的晚期前列腺癌——非轉移性和轉移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）和mCSPC。將安斯泰來(lái)和輝瑞都帶入前列腺癌治療領(lǐng)域第 一梯隊。

       當年安斯泰來(lái)花了7.65億美元從Medivation（后被輝瑞收購）買(mǎi)到Xtandi（恩雜魯胺）除美國外的商業(yè)權益，同時(shí)美國的銷(xiāo)售額平分。安斯泰來(lái)在泌尿生殖方面有市場(chǎng)基礎，分別在2004和2012年，先后在歐洲和日本上市了第 一代抗雄激素藥物，Eligard（醋酸亮丙瑞林）和Gonax（地加瑞克），還上市了幾個(gè)產(chǎn)品也為泌尿生殖系統藥物。輝瑞幾乎擁有了小分子抗癌藥全明星陣容——用于前列腺癌的恩雜魯胺，和當年收購Medivation獲得的他拉唑帕尼。

       拜耳終于在上市針對前列腺癌骨轉移的Xofigo（鐳-223）6年后進(jìn)入主要治療市場(chǎng)。達洛魯胺相對于之前上市的二代抗雄激素藥物主要優(yōu)勢是減少可能的不良反應，透過(guò)血腦屏障低能減少CNS相關(guān)不良反應。

       PARP抑制劑加入前列腺癌競爭

       目前PARP抑制劑在前列腺癌市場(chǎng)沒(méi)有在卵巢癌中競爭那么激烈。在2020年，兩個(gè)PARP抑制劑首先被FDA批準用于A(yíng)R拮抗劑經(jīng)治后的mCRPC，分別是奧拉帕利和盧卡帕尼，前者用于治療攜帶同源重組修復（HRR）基因改變的患者，約占20-30%的mCRPC人群，后者用于紫杉類(lèi)方案化療后進(jìn)展并攜帶DDR基因缺陷（BRCA1/2）的患者，約占12%的mCRPC人群。從人群上來(lái)看，盧卡帕尼略受限制。

       奧拉帕利是阿斯利康近10多年來(lái)前列腺癌領(lǐng)域批準的第 一個(gè)新藥，曾在20世紀90年代上市了兩個(gè)第 一代雄激素受體抑制劑，Zoladex（戈舍瑞林）和Casodex（比卡魯胺）。與默沙東合作開(kāi)發(fā)的PARP抑制劑Lynparza（奧拉帕利），是至今獲批適應癥最多的PARP抑制劑，適應癥涵蓋卵巢癌、胰 腺癌、乳腺癌和前列腺癌。奧拉帕利銷(xiāo)售額逐年攀升，2020年銷(xiāo)售額高達25.01億美元。前列腺癌適應癥在中國的上市申請于6月21日獲批。

       盧卡帕尼是美國批準的第二款PARP抑制劑，也是首 個(gè)被批準用于治療前列腺癌的PARP抑制劑，獲批的適應癥包括卵巢癌和前列腺癌。目前市場(chǎng)表現一般，年銷(xiāo)售額還沒(méi)突破2億美元。

       鑒于PARP抑制劑對后線(xiàn)療效已確證，PARP抑制劑相關(guān)聯(lián)用也在探索。包括PARP抑制劑＋AR拮抗劑可能有協(xié)同作用，PARPi＋AR抑制劑聯(lián)合方案一線(xiàn)/后線(xiàn)治療mCRPC能否進(jìn)一步改善生存，尼拉帕利或奧拉帕尼＋阿比特龍等試驗正在進(jìn)行。另外，他拉唑帕尼和尼拉帕尼也都在進(jìn)行與AR拮抗劑聯(lián)用于mHSPC人群的試驗。

       在FDA批準PD-1抑制劑K藥（Pembrolizumab）用于存在MMR缺失的實(shí)體瘤后，NCCN指南建議通過(guò)檢測錯配修復及微衛星不穩定性篩選出的錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）及微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）型前列腺癌患者再用K藥治療，這類(lèi)人群在mCRPC中非常少，僅占2-5%，因此PARP抑制劑同樣也在嘗試與PD-1抑制劑聯(lián)用，也許可以拓寬適應癥。從機制上看，腫瘤突變負荷與DDR缺陷有關(guān)，特別是超突變腫瘤也常攜帶包括BRCA1/2的突變，PARP抑制介導的DNA損傷還會(huì )通過(guò)激活cGAS-STING通過(guò)增加T細胞浸潤入腫瘤細胞。奧拉帕利+durvalumab，奧拉帕利+Pembrolizumab, 盧卡帕尼+nivolumab，他拉唑帕尼+avelumab等均在進(jìn)行mCRPC試驗。

       PSMA靶向治療和其他激酶抑制劑

       前列腺特異性膜抗原（PSMA）是一種跨膜糖蛋白，在超過(guò)80%的原發(fā)性和轉移性前列腺癌中都有表達，具有增殖促進(jìn)的作用，其過(guò)表達還能夠使前列腺細胞擺脫對雄性激素的依賴(lài)。

       諾華雖然在前列腺癌領(lǐng)域沒(méi)有產(chǎn)品，但希望能在**配體療法搶占先機。通過(guò)在2017和2018年收購Advanced Accelerator Applications 和Endocyte獲得靶向**療法產(chǎn)品，今年ASCO公布的Lutetium-177 PSMA 617 III期試驗結果，與單用最 佳標準治療相比，mCRPC患者接受177Lu-PSMA-617聯(lián)合最 佳標準治療的死亡風(fēng)險降低38%（中位OS獲益4個(gè)月），其影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低60%（中位rPFS獲益5個(gè)月），2021年上半年將向美國和歐盟監管部門(mén)提交新藥注冊申請。

       拜耳除了進(jìn)入目前mCRPC主要市場(chǎng)二代抗雄激素藥物市場(chǎng)外，也布局了PSMA靶向放射和與安進(jìn)合作開(kāi)發(fā)雙抗。2021年6月拜耳宣布將收購兩家專(zhuān)注開(kāi)發(fā)放射配體療法的公司，分別為Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics公司。通過(guò)收購拜耳將獲得基于同位素錒-225（actinium-225）的差異化α粒子療法的開(kāi)發(fā)權益。

       其他激酶抑制劑臨床開(kāi)發(fā)得比較快的有Akt抑制劑和Cabozantinib，這兩類(lèi)藥物也在面臨不同的挑戰。

       Akt處于細胞生存通路PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路的核心地位，與腫瘤細胞的發(fā)生、生長(cháng)及轉移都緊密相關(guān)，并且在40-60%的mCRPC中發(fā)現PTEN缺失會(huì )導致PI3K/AKT通路激活，能不依賴(lài)于雄激素受體通路而促進(jìn)前列腺癌細胞的生長(cháng)，因此Akt抑制劑可能會(huì )對mCRPC患者有效。目前晚期臨床階段主要是羅氏的ipatasertib和AZ的capivasertib（AstraZeneca）。

       羅氏并不是前列腺癌的玩家，Akt抑制劑研發(fā)多年一直沒(méi)有上市產(chǎn)品，但是去年ESMO公布了ipatasertib+阿比特龍+潑尼松對比阿比特龍+潑尼松用于mCRPC患者，納入了1101例患者，結果顯示雖然在所有人群中rPFS顯著(zhù)改善，但在PTEN缺失患者中，ipatasertib組和安慰劑組的中位rPFS分別為18.5個(gè)月和16.5個(gè)月（HR=0.77，P=0.0335）。Capivasertib正在進(jìn)行與阿比特龍聯(lián)用于PTEN缺失的mHSPC人群試驗（CAPItello-281）。目前看Akt抑制劑在mCRPC中的運用將受PTEN檢測的限制。

       VEGFR、MET、AXL多靶點(diǎn)抑制劑Cabozantinib目前正在進(jìn)行與羅氏的PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)用對比AR拮抗劑用于A(yíng)R拮抗劑經(jīng)治的mCRPC患者的III期試驗（CONTACT-01）。目前公布過(guò)來(lái)自?xún)烧呗?lián)用實(shí)體瘤試驗（Cosmic-021）中前列腺癌隊列患者的數據，在去年的ASCO會(huì )議上公布過(guò)36例患者的數據，ORR達33%，而今年公司公告的101例患者數據，獨立評審委員會(huì )評估ORR僅為18%，與PD-1單藥的結果相差不大，這一有效數據是否能支持加速審評仍待考證。