近年來(lái)，ADC用于腫瘤的靶向治療，受到了制藥界極大的關(guān)注；其中以美登素衍生物作為細胞**成分的ADC藥物，更是備受研究者的青睞，且已經(jīng)取得了一系列的突破性進(jìn)展。那么，美登素從數十年研究過(guò)程中的不可成藥，到現今ADC三大核心中的合金彈頭，是如何逐漸發(fā)展起來(lái)的呢？請看本稿件。
一、ADC的三大組件及作用機制
100多年前，即有研究者提出抗體靶向治療癌癥的“魔術(shù)子 彈”的概念，而隨著(zhù)抗體技術(shù)的不斷成熟，近年來(lái)全球已掀起了ADC的研發(fā)熱潮。ADC是由“抗體”、“連接子”和“彈頭分子”三個(gè)主要組件構成，能夠特異性識別腫瘤抗原，并形成ADC-抗原復合物通過(guò)受體介導的胞吞作用進(jìn)入靶細胞內部，進(jìn)一步釋放出高活性的彈頭分子，從而完成對腫瘤細胞的選擇性殺傷。
二、彈頭分子如何選擇？
在設計第 一代抗體藥物偶聯(lián)物時(shí)，研究者曾嘗試將傳統的化療藥物偶聯(lián)在抗體；但發(fā)現，這類(lèi)ADC無(wú)法達到預期的抗腫瘤活性，甚至低于化療藥物本身的療效；進(jìn)一步分析發(fā)現，主要原因在于A(yíng)DC經(jīng)注射后富集于靶部位的劑量低，且化療藥物本身的活性不夠強，從而療效大大減弱；基于此，開(kāi)始在植物、海洋生物和微生物等天然來(lái)源的化合物中尋找新型高效細胞**化合物，發(fā)現某些化合物在體外對多種腫瘤細胞的抑制活性比傳統化療藥物高100~1000倍，IC50值可以達到pM水平；且這些細胞毒素由于治療安全窗范圍較窄，不能作為藥物單獨使用，故可以考慮用來(lái)做ADC的彈頭分子發(fā)揮作用。
綜上，ADC彈頭分子通常具備以下特點(diǎn)：1）作用機制明確；2）細胞毒作用極高（通常是pM級別）；3）可被修飾，可與linker鏈接；4）具備一定的水溶性。
三、為何選擇了美登素？
美登素，為天然生物堿，1972年從卵葉美登木中首先分離得到存在于衛茅科美登木屬及其親緣植物中。美登素機制明確，作用于微管及微管蛋白，通過(guò)抑制細胞微管的解聚來(lái)阻斷細胞有絲分裂過(guò)程中紡錘體的形成，具有極強的抑制腫瘤細胞增殖的能力。
美登素是第 一個(gè)具有抗腫瘤活性的安莎大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，它對于鼻咽癌腫瘤細胞KB細胞(EC50=8pM)、鼠類(lèi)淋巴細胞性白血病P-388細胞(EC50=0.6pM)和鼠白血病L1210細胞(EC50=2pM)均具有很強的殺傷活性，且同時(shí)具有良好的穩定性和溶解性。
由于美登素治療窗窄以及缺乏選擇性帶來(lái)的毒副作用，如神經(jīng)**和胃腸道反應等，使其單用時(shí)并不能成為一種真正的腫瘤化療藥物，臨床上已被禁止直接用于人體治療。不過(guò)，美登素的高細胞**恰好可滿(mǎn)足ADC對毒素的要求，這使得美登素及其衍生物在A(yíng)DC的研發(fā)中得到了廣泛應用并獲得成功。
四、修飾后，正式登上臨床舞臺
如上，美登素及其衍生物的結構可知，美登素衍生物主要含有巰基，并通過(guò)linker同單克隆抗體進(jìn)行連接，形成抗體藥物偶聯(lián)物；DM-1和DM-4是目前臨床實(shí)際應用中最常用的2個(gè)美登素類(lèi)ADC效應分子，可通過(guò)發(fā)酵得來(lái)的安絲菌素還原成美登醇，C3位再與連有二硫鍵的酸縮合，最終還原成末端巰基得到。
以美登素類(lèi)作為彈頭分子的ADC一般采用與抗體賴(lài)氨酸殘基偶聯(lián)的方式，DM1型ADC通常使用不可裂解型雙功能連接子SMCC，在細胞內經(jīng)溶酶體降解為L(cháng)ys-SMCC-DM1形式。DM4型ADC一般使用可裂解型連接子為SPDB或SPP，在細胞內首先分解為L(cháng)ys-SPDB/SPP-DM4，再經(jīng)內源性谷胱甘肽還原，二硫鍵斷裂成SH-DM4，直接發(fā)揮作用或部分甲基化發(fā)揮更強的抗腫瘤作用。
另，美登素衍生物的抗腫瘤活性評價(jià)數據表明，DM1、DM4相比于美登素細胞活性有所下降，可能是由于巰基在體內易被氧化成帶有電荷的基團而難以進(jìn)入細胞。另一方面，DM1和DM4在代謝過(guò)程中巰基發(fā)生甲基化產(chǎn)生的衍生物和通過(guò)自身分子間縮合形成的二聚體，均具有與美登素相當或更高的活性。
五、美登素已上市藥物Kadcyla及其他在研品種
Kadcyla（Trastuzumab Emtansine，T-DM1），即曲妥珠單抗-SMCC-DM1，由羅氏旗下的基因泰克開(kāi)發(fā)；2013年美國FDA通過(guò)優(yōu)先審查程序批準Kadcyla用于治療HER-2陽(yáng)性的晚期（轉移性）乳腺癌患者；這是第 一個(gè)被批準上市的基于美登素衍生物的ADC藥物。
隨后，2014年4月，Trastuzumab Emtansine在日本獲批上市，用于治療HER2陽(yáng)性的不可手術(shù)或復發(fā)性乳腺癌患者；2019年5月，FDA批準Trastuzumab Emtansine用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療；2019年12月，EMA批準該藥物用于輔助治療HER2陽(yáng)性早期乳腺癌，接受基于紫杉烷類(lèi)和HER2靶向治療的新輔助治療后乳腺和/或淋巴結有殘留浸潤性疾病的患者；2020年8月，日本批準用于輔助治療HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的申請。
全球銷(xiāo)售額方面，該產(chǎn)品自2013年上市，于2018年突破10億美元，2020年突破18億美元，預計未來(lái)5年的銷(xiāo)售額將在22~30億美元之間。
基于上述美登素為彈頭的Trastuzumab Emtansine的臨床表現和市場(chǎng)表現，現已有多款美登素ADC藥物進(jìn)入到臨床II/III期，且彈頭仍集中于DM1/DM4；而靶點(diǎn)進(jìn)一步擴展到FOLR1、CD37、CD56、CD19、CD138、Mesothelin、CA6，等；適應癥也進(jìn)一步擴展到卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌、彌漫性B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、胰 腺癌，等等。
六、小結
以上，即為美登素從活性過(guò)強、安全窗窄、**明顯的不可成藥，到如今以ADC合金彈頭的身份成功被應用到臨床治療的簡(jiǎn)要研發(fā)過(guò)程。實(shí)際上，除美登素外，還有很多強細胞毒物質(zhì)被用于臨床開(kāi)發(fā)，如海兔毒素、奧瑞他汀類(lèi)、卡奇霉素類(lèi)、倍癌霉素類(lèi)、喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物等等，這些相關(guān)的研究都非常值得關(guān)注。且隨著(zhù)近年來(lái)越來(lái)越多的不可成藥變?yōu)榭赡?，許多研究多年甚至被暫停的領(lǐng)域都有變?yōu)樗{海市場(chǎng)的可能，那么，無(wú)論是對于業(yè)內人士還是對于行業(yè)投資者，技術(shù)的突破與快速發(fā)展，就需要格外的關(guān)注與深入研究。
參考來(lái)源：
1.Bioorg. Med. Chem. Lett. 24 (2014) 5357-5363.
2.Acta Pharmaceutica Sinica B 2020;10(9):1589-1600.
3.Drug Discovery Today Volume 26, Number 2 February 2021.
4.Biomedicine & Pharmacotherapy 133 (2021) 110973
5.Pharraac. Ther. Vol. 55, pp. 31-51, 1992.
6.CNKI部分信息.
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