中國藥科大學(xué)尤啟冬教授/王磊副教授等在最新一期的JMC雜志以Strategies for Targeting Serine/Threonine Protein Phosphatases with Small Molecules in Cancer為題發(fā)表論文，綜述了絲蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制劑的研究現狀及策略。
蛋白激酶和蛋白磷酸酶分別作為磷酸化和去磷酸化功能的兩大類(lèi)蛋白，在細胞中維系著(zhù)蛋白磷酸化調控的平衡。蛋白質(zhì)的磷酸化一般發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸上，蛋白激酶通常以 ATP 為底物將磷酸基團轉移到這些氨基酸殘基上使其磷酸化，蛋白磷酸酶則會(huì )將蛋白氨基酸殘基上的磷酸水解。二者協(xié)調共同調節蛋白的功能、穩定性及信號轉導，并發(fā)揮生理病理功能。
目前發(fā)現 107 個(gè)蛋白磷酸酶亞家族，可以分為如下 4 類(lèi)：蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosinephosphatases，PTPs）、金屬離子依賴(lài)性蛋白磷酸酶（metal-dependent protein phosphatases，PPMs）、磷蛋白磷酸酶（phosphoprotein phosphatases，PPPs）以及鹵酸脫鹵型磷酸酶（phosphatases of the haloaciddehalogenases，HAD 磷酸酶），其中 PPMs 和 PPPs屬于蛋白絲 / 蘇氨酸磷酸酶。本文主要綜述絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶調節劑的研究進(jìn)展。
到2020年，市場(chǎng)上推出了60多種不同的蛋白激酶抑制劑(www.brimr.org/PKI/PKIs.htm)，使激酶成為最 具吸引力的藥物靶點(diǎn)之一，但磷酸酶調節劑的合理設計面臨著(zhù)巨大的挑戰。激酶抑制劑大多是針對ATP結合位點(diǎn)設計的，磷酸酶調節劑的最初努力集中在催化活性位點(diǎn)。然而，由于磷酸酶上活性位點(diǎn)的高度保守性和負電荷是保證緊密結合所必需的，磷酸酶調節劑很難達到理想的選擇性和生物利用度。因此，長(cháng)期以來(lái)，磷酸酶被認為是小分子的“不可成藥靶點(diǎn)。以諾華公司的開(kāi)發(fā)的TNO155為代表的SHP2抑制劑及其他成功案例，為合理設計小分子靶向磷酸酶提供了可能性。
(A）磷酸化和去磷酸化的平衡調節；(B）蛋白激酶抑制劑與蛋白磷酸酶抑制劑的臨床在研分子變化趨勢
絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶（PPPases）可分為7個(gè)亞家族，包括PP1、PP2A、PP2B或PP3、PP4、PP5、PP6和PP7。在PPPases亞家族中，PP5和PP7以單體酶的形式工作，而其它亞家族在催化亞基、調節亞基和/或支架亞基的幫助下以全酶的形式工作。
PPPases超家族的催化亞基在序列比對中高度保守。特別是催化亞基中的催化核心含有9個(gè)嚴格保守的氨基酸：6個(gè)氨基酸（3個(gè)His、2個(gè)Asp和1個(gè)Asn）與金屬離子（包括Mg2+、Mn2+、Fe2+或Zn2+）配位，其中3個(gè)氨基酸（2個(gè)Arg和1個(gè)His）負責磷酸基的結合。
雖然它們通過(guò)高度保守的催化活性位點(diǎn)發(fā)揮去磷酸化的共同機制，但不同的pppase根據其不同的調節亞基或獨特的結構特征表現出特異性，這為小分子的合理設計提供了潛在的機會(huì )。
pppase參與多種細胞信號通路的調節，如RNA剪接、DNA損傷反應、蛋白質(zhì)合成、細胞周期進(jìn)程、有絲分裂、增殖、遷移和凋亡等。超過(guò)200種蛋白質(zhì)被鑒定為PPPases的底物（depod.bios.unifreiburg.de/brènet.php）。盡管大多數底物與pppase有一對一的關(guān)系，但實(shí)際上只有少數底物被直接分配給一個(gè)磷酸酶，形成一個(gè)復雜的去磷酸化網(wǎng)絡(luò )。pppase與許多癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在早期，pppase被簡(jiǎn)單地鑒定為抑癌蛋白或致癌蛋白。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據表明pppase在不同的癌癥中起著(zhù)不同的作用，這可能是由于pppase調控亞基的多樣性所致。
鑒于pppase在腫瘤中的重要作用，設計靶向pppase的小分子激活劑或抑制劑可以調控細胞的生長(cháng)、分化、遷移和增殖，這可能是腫瘤治療的潛在策略。此外，靶向特定pppase甚至特定亞型和調節亞基的選擇性小分子是必要的。
根據pppase的結構特點(diǎn)和調節劑的作用機制，pppase的代表性小分子調節劑可分為三類(lèi)：（1）以催化亞基為靶點(diǎn)的小分子調節劑；（2）以非催化亞基/結構域為靶點(diǎn)的小分子調節劑；（3）以全酶為靶點(diǎn)的小分子調節劑。
越來(lái)越多的證據表明pppase與癌癥密切相關(guān)。因此，合理設計高效、特異的小分子靶向pppase用于癌癥治療已成為當務(wù)之急。在所有潛在的策略中，盡管帶負電荷的結合域和缺乏亞型特異性存在挑戰，直接靶向pppase的催化亞單位仍然是一種有效的方法。
有趣的是，靶向PPPase催化亞基表面特異性保守的半胱氨酸殘基，使共價(jià)結合成為可能，并增加了小分子的選擇性，這可能為開(kāi)發(fā)具有更高結合效力和特異性的PPPase調節劑提供了另一條可行的途徑。以非催化亞基/結構域或全酶為靶點(diǎn)是另一種設計具有更好藥物性和選擇性的小分子的方法。
盡管PPPases活性調控的完整范圍尚未被揭示，但上述小分子的成功可為后續腫瘤治療小分子的開(kāi)發(fā)提供指導和參考。值得注意的是，許多小分子來(lái)源于舊藥物的新用途，例如PPZ、FK-506、CsA和FTY720等，它們可能成為PPPase調節劑篩選的來(lái)源。
綜上所述，PPPase調節劑是一種很有前途的腫瘤治療策略，目前已經(jīng)取得一些進(jìn)展，但尚未獲得成藥性分子，我們預見(jiàn)PPPase調節劑在未來(lái)抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)中將占有一席之地。
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