6月23日，Arrowhead Pharmaceuticals在EASL國際肝 臟大會(huì )上公布了AROHSD1001的積極中期結果。

       AROHSD1001是一項I/II期單劑量和多劑量遞增研究，目的是在正常健康志愿者和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者或NASH疑似患者中評估RNA干擾（RNAi）療法ARO-HSD的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作用。

       ARO-HSD是一種GalNAc偶聯(lián)RNAi治療劑，旨在通過(guò)下調肝細胞中的HSD17B13表達來(lái)獲得保護性功能喪失作用。HSD17B13是參與激素、脂肪酸和膽汁酸代謝的羥基類(lèi)固醇脫氫酶家族中的一員。人類(lèi)基因數據表明，HSD17B13的功能喪失突變?yōu)榫凭院头蔷凭灾拘愿窝滋峁┝藦姶蟊Ｗo。

       ARO-HSD通過(guò)單劑量遞增設計以25、50、100和200 mg的劑量通過(guò)皮下注射給健康志愿者和NASH疑似患者給藥，第71天進(jìn)行的肝活檢測量顯示5例NASH疑似患者均顯示出強烈的藥效學(xué)效應。HSD17B13 mRNA平均降低了84%。HSD17B13蛋白降低了83%以上，其中2例患者的HSD17B13蛋白降低了92%和97%。在第85天，患者的ALT比基線(xiàn)平均降低了46%。體重或脂質(zhì)參數沒(méi)有顯著(zhù)變化。

       ARO-HSD在健康志愿者和患者中均具有良好的耐受性，未報告與ARO-HSD相關(guān)的嚴重不良事件（AE），沒(méi)有與AE相關(guān)的停藥，也沒(méi)有與ARO-HSD相關(guān)的3級或4級實(shí)驗室指標異常。

       此次公布的數據證明了ARO-HSD能顯著(zhù)降低肝HSD17B13的mRNA和蛋白質(zhì)水平，從而導致血清丙氨酸轉氨酶（ALT，肝細胞損傷的標志物）水平的降低。ARO-HSD也是首 個(gè)實(shí)現肝HSD17B13的mRNA和蛋白降低的藥物。

       復雜的發(fā)病機制導致NASH藥物研發(fā)困難

       NASH是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重癥類(lèi)型，由肝 臟中脂肪過(guò)量堆積所致。NASH與慢性肝 臟炎癥和肝細胞損傷有關(guān)，可導致纖維化、肝硬化，最終導致肝功能衰竭甚至肝癌。全球NAFLD和NASH發(fā)生率正快速上升。據統計，全球已有超過(guò)1億人口的NASH患者，到2030年，這一數字有望突破3.5億。然而，目前還沒(méi)有獲批用于治療NASH的藥物。

       與糖尿病、癌癥等跨越了百年甚至千年的疾病相比，NASH是一種非常“年輕”的疾病，只有四十歲齡。由于人類(lèi)認識它的時(shí)間比較短，再加上NASH的發(fā)病機制非常復雜，科學(xué)家們在開(kāi)發(fā)藥物的過(guò)程中遭遇了許多挫折和失敗。目前認為NASH的疾病發(fā)展和進(jìn)展模型是線(xiàn)性的，它的形成是因為過(guò)量的代謝底物被輸送到肝 臟，最終導致了細胞應激、凋亡、炎癥和纖維化。此外，NASH的形成也和微生物群的變化有關(guān)。這些研究成果為科學(xué)家們開(kāi)發(fā)NASH治療藥物奠定了夯實(shí)的基礎。

       NASH已成為全球人類(lèi)健康的一大負擔。鑒于這個(gè)領(lǐng)域巨大的市場(chǎng)空間，又未有有效的藥物獲批，近年來(lái)越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始加入到NASH的攻堅戰中，力圖使患者早日擺脫無(wú)藥可用的局面。除了上述Arrowhead Pharmaceuticals公司的ARO-HSD外，還有很多公司也已紛紛加入到NASH藥物的研發(fā)浪潮中。

       01  PPAR激動(dòng)劑

       PPAR全稱(chēng)為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體，是黏附激活的核受體，參與脂質(zhì)代謝、能量平衡、炎癥等的轉錄調控。

       目前已經(jīng)有多家公司投入到PPAR激動(dòng)劑的研發(fā)中，其中進(jìn)展比較快的是Genfit公司開(kāi)發(fā)的PPAR-α/δ雙重激動(dòng)劑elafibranor，但在2020年5月，Genfit宣布elafibranor臨床3期失敗。

       國內，廣州眾生和深圳微芯的PPAR激動(dòng)劑已進(jìn)入臨床研究。

       值得一提的是，2020年3月份印度批準了全球第 一個(gè)NASH藥物，就是PPARα/γ雙重激動(dòng)劑saroglitazar。只是印度監管機構缺乏權威性，沒(méi)有引起太多關(guān)注。

       02  泛靶點(diǎn)抑制劑——HPN-01

       HPN-01是赫普化自主研發(fā)的治療NASH及肝纖維化的新分子實(shí)體藥物。其作用靶點(diǎn)及機制不同于所有目前處于臨床開(kāi)發(fā)階段的NASH候選新藥，差異化競爭優(yōu)勢明顯。與其它單一靶點(diǎn)及作用機制的在研NASH藥物相比，HPN-01可以調控、阻斷NASH發(fā)生、發(fā)展的多條重要通路，既有效逆轉肝 臟脂肪變，又可以緩解肝 臟內炎性反應和脂質(zhì)過(guò)氧化，從而改善肝纖維化和肝功能不全。

       赫普化實(shí)驗室及合作研究機構在細胞及動(dòng)物水平進(jìn)行的生物學(xué)研究表明，HPN-01在肝 臟內有效抑制調控脂肪代謝、炎癥及纖維化生成的多條關(guān)鍵分子通路，進(jìn)而顯著(zhù)緩解和阻斷肝 臟脂肪變及纖維化。針對NASH及相關(guān)并發(fā)癥的體內藥效已在多個(gè)動(dòng)物模型中得到驗證，且系統的毒理研究結果顯示該藥物具有優(yōu)異的安全性。目前 I期臨床試驗正在進(jìn)行中。

       03  THR-β激動(dòng)劑

       甲狀腺激素beta受體（THR-beta）是業(yè)界比較看好的NASH靶點(diǎn)。近年來(lái)，Madrigal Pharmaceuticals的THR-β激動(dòng)劑Resmetirom（MGL-3196）臨床研究進(jìn)展相對比較順利，目前正在進(jìn)行MAESTRO-NASH和MAESTRO-NAFLD-1兩個(gè)3期臨床研究。

       去年公布的2期臨床研究數據后續分析顯示：MGL-3196治療后3個(gè)月的肝 臟脂肪的減少，對隨后肝活檢得出的NASH消退和纖維化逆轉具有明顯的預測能力。近日公布的MAESTRO-NAFLD-1研究中期數據顯示：經(jīng)檢測，100mg治療組80％的患者肝 臟脂肪較基線(xiàn)至少降低30%，第 16周時(shí)，50%以上患者的肝 臟脂肪較基線(xiàn)至少降低50%。而30%和50%的肝 臟脂肪減少對肝活檢時(shí)NASH消退和肝纖維化逆轉有關(guān)。

       04  SCD-1抑制劑

       Aramchol是Galmed制藥公司開(kāi)發(fā)的一種全新的合成小分子，是由穩定的酰胺鍵連接的膽酸和花生酸化合物，通過(guò)抑制肝細胞和肝星狀細胞中SCD-1的表達發(fā)揮其抗硬脂化和抗纖維化的作用。其治療NASH的2期研究數據顯示，Aramchol可減少肝 臟脂肪含量，改善肝 臟組織學(xué)特征、肝 臟生化指標和血糖參數，且具有良好的安全性和耐受性。

       除此之外，2020年5月，諾和諾德宣布降糖藥索馬魯肽在治療NASH的2期臨床試驗中取得積極結果。與安慰劑相比，在不加劇肝 臟纖維化的情況下，索馬魯肽可顯著(zhù)消除患者的 NASH 組織學(xué)癥狀。

       同年，君圣泰宣布其原創(chuàng )新藥HTD1801在NASH合并2型糖尿病患者中開(kāi)展的2a期臨床試驗到達主要終點(diǎn)及多個(gè)重要次要終點(diǎn)，除肝脂方面的顯著(zhù)獲益，在肝酶、血糖、血脂和體重等多方面均顯示出綜合調控效果，展現了良好的藥效和安全性。君圣泰在2021年啟動(dòng)針對NASH的2b期研究。

       目前國內還有福建廣生堂GST-HG151、正大天晴TQA3563、東陽(yáng)光藥HEC96718等處于臨床I期階段。

       調研機構ResearchAndMarkets之前發(fā)布報告指出，NASH市場(chǎng)在2016年為7.29億美元，預計到2025年將達206.76億美元，2017-2025年間的年復合增長(cháng)率將達到驚人的46.1%。

       雖然醫療需求巨大，但目前NASH仍未有有效藥物獲批用于治療，只能在早期階段通過(guò)改變生活方式，或使用一些藥物干預。

       目前，全球部分大型藥企包括國內藥企都已經(jīng)紛紛布局這一領(lǐng)域。相信隨著(zhù)中外藥企堅持不懈的努力，我們終將戰勝NASH研發(fā)路上的艱難險阻，開(kāi)發(fā)出有效安全的NASH藥物，造福廣大NASH患者。

       參考：

       1. Abstract: ARO-HSD reduces hepatic HSD17B13 MRNA expression and protein levels in patients with suspected NASH (LBP-2580)；

       2. Pharmacotherapy for NASH: Current and emerging；

       3. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 482, 179-185(2012)；

       4. New drugs for NAFLD: lessons from basic models to the clinic. Hepatol Int 2020 Jan;14(1):8-23；

       5.A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. Journal of Hepatology 2020 vol. 73j 202–209.