2021年6月，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）的兩個(gè)墻報與美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì )的一個(gè)講座報告，報道了ACT001的臨床試驗結果，ACT001是由尚德藥緣（Accendatech）開(kāi)發(fā)的、能夠穿過(guò)血腦屏障的原創(chuàng )新藥，目前在全球開(kāi)展8項臨床試驗，包括6項Ⅰb/Ⅱa與Ⅱ期臨床，涵蓋5個(gè)不同的適應癥。3個(gè)報告公布的結果為兩項治療復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）的臨床Ⅰ期與兒童彌漫性?xún)壬湍X橋膠質(zhì)瘤（DIPG）的臨床Ⅰ期，亮點(diǎn)包括一位復發(fā)GBM患者采用ACT001單藥治療獲得長(cháng)期完全緩解，高劑量ACT001單藥治療DIPG的有效病例，以及ACT001通過(guò)免疫調節發(fā)揮抗癌作用的臨床證據。

       由于藥物難以穿過(guò)血腦屏障、以及癌細胞的異質(zhì)性、癌癥干細胞的較強活性等因素，導致腦部腫瘤的治療非常困難。腦部腫瘤包括顱內原發(fā)腫瘤和其它部位腫瘤導致的轉移瘤。Nature Cancer報道，大約20%的癌癥患者會(huì )發(fā)生腦轉移，其中肺癌的腦轉移發(fā)生幾率高，而腦轉移的預后普遍較差，目前全腦放療是常用的治療手段之一[1]。而GBM屬于WHO評級IV級的惡性程度最高的顱內原發(fā)腫瘤之一，美國總統拜登的長(cháng)子博.拜登就死于該疾病。治療GBM的標準藥物只有替莫唑胺（TMZ），但也只能延長(cháng)2.5個(gè)月的中位生存期，之后美國藥監局FDA批準的貝伐單抗，雖然在短期內可以改善生活質(zhì)量，但是無(wú)法延長(cháng)總生存期。而DIPG好發(fā)于5~10歲的兒童，因為無(wú)法手術(shù)切除處于腦干部位的腫瘤，該疾病的臨床預后極差，中位生存期僅9~12個(gè)月，2年生存率在10%~25%，長(cháng)期生存率不足1%。DIPG的治療沒(méi)有獲批的藥物，連替莫唑胺也未取得明顯療效[2]。

       美國6歲小女孩Elena Desserich對抗DIPG的悲痛故事[3]，在美國引起很大的反響，而這令父母們心碎的故事，也同樣每天在中國上演。

       2021年6月11日的SNO會(huì )議上，澳洲新南威爾士大學(xué)兒童癌癥研究所的Dannielle Upton博士（導師David Ziegler）發(fā)表了“《ACT001– a promising therapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas》”的報告，即ACT001：一種有潛力治療DIPG的藥物[4]。

       該報道不僅提到了ACT001的作用機制，針對原代DIPG細胞的活性測試與PDX動(dòng)物模型實(shí)驗，體現出ACT001對于接近十種典型DIPG癌細胞的靶向性；更報道了ACT001在多位DIPG患兒身上取得了臨床反應，其中一位患者的腫瘤細胞密度大幅降低，生存質(zhì)量評分（KPS評分）從50提升到90。對復發(fā)DIPG來(lái)說(shuō)，單藥治療這樣的療效，極為罕見(jiàn)。取得這樣的療效需要超高劑量的ACT001，即早晚各700mg/m2，相當于成年人每天服用2.3-3.1克的ACT001，而且患者在該劑量下的副作用可以耐受，目前沒(méi)有出現藥物相關(guān)的嚴重副作用，或是達到劑量限制**，澳洲醫院進(jìn)一步提升了治療兒童腫瘤的劑量?，F在入組的7位病人中，高劑量組全部4位以及1位低劑量組全部得到疾病控制（SD）。

       Nucleus Network醫院的Jason Lickliter教授在A(yíng)SCO會(huì )議上報道，ACT001作為免疫調節劑，最高劑量達到早晚各1200mg，到目前為止沒(méi)有產(chǎn)生藥物相關(guān)的嚴重副作用，也沒(méi)有達到最大耐受劑量。值得注意的是，1名復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者，在沒(méi)有標準治療手段的情況下，于2017年3月入組，ACT001單藥治療后，瘤體慢慢縮小，到用藥第 19個(gè)月后達到完全緩解。到目前為止，用藥時(shí)間已經(jīng)超過(guò)了50個(gè)月，依然是完全緩解狀態(tài)。其腫瘤從3.91cm X 3.74cm大小，未通過(guò)手術(shù)，單藥治療獲得完全緩解的過(guò)程堪稱(chēng)奇跡[5]。

       另外一個(gè)ASCO會(huì )議摘要[6]來(lái)自于天津腫瘤醫院院長(cháng)王平教授，研究者還包括該醫院史業(yè)輝、王鵬、白桂穎等專(zhuān)家。在中國針對膠質(zhì)瘤的臨床I期試驗中，發(fā)現了ACT001單藥治療后，11位影像學(xué)顯示腫瘤增大或者有新發(fā)病灶的患者，其中9位的臨床癥狀是穩定甚至好轉的。一位患者疾病進(jìn)展出組后自行做了顱內新發(fā)病灶的穿刺和病理分析，發(fā)現新發(fā)病灶里沒(méi)有癌細胞，而是淋巴細胞侵潤，而且巨噬細胞轉化為M1型，這些變化對控制腫瘤都是有幫助的。該證據顯示這位患者的疾病并沒(méi)有惡化，而是出現免疫藥治療的腫瘤假性進(jìn)展現象（Pseudo-progression）。由于該疾病假性進(jìn)展的現象發(fā)現較晚，之前臨床癥狀穩定或好轉但影像進(jìn)展的患者，都按照RANO療效評估標準被判定為PD（疾病進(jìn)展）而出組了，因此未能獲得進(jìn)一步的相關(guān)數據。故醫院將ACT001的評估標準改為免疫藥的標準iRANO，臨床癥狀穩定的患者不出組。

       該現象的發(fā)現，也給予了研究者很大的信心。目前美國與中國針對復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗，都采用免疫藥的評估標準來(lái)評價(jià)療效。ACT001已經(jīng)獲得了美國與歐盟rGBM孤兒藥資格，近期將申報DIPG的兒童孤兒藥資格。

       作為免疫調節劑藥物，ACT001的臨床試驗不僅限于膠質(zhì)瘤，目前在全球開(kāi)展了8項臨床試驗，除了中國與澳洲分別開(kāi)展的兒童腫瘤為臨床Ⅰ期以外，其它6項均為觀(guān)察療效為主的Ⅰb/Ⅱa與Ⅱ期臨床，包括：

       1. 美國MD Anderson牽頭的聯(lián)合PD-1治療復發(fā)GBM臨床試驗；

       2. 天津醫科大學(xué)總醫院和首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院聯(lián)合牽頭、北京協(xié)和醫院等醫院參研的治療復發(fā)GBM臨床試驗；

       3. 中國人民解放軍總醫院開(kāi)展的視神經(jīng)脊髓炎Ⅰb/Ⅱa臨床試驗；

       4. 在澳洲開(kāi)展的肺纖維化Ⅱ期臨床試驗；

       5. 在天津市腫瘤醫院開(kāi)展的聯(lián)合放療治療癌癥腦轉移瘤的臨床試驗;

       6. 在澳洲開(kāi)展的聯(lián)合放療治療癌癥腦轉移瘤的臨床試驗。

       其中，在澳洲開(kāi)展的肺纖維化臨床Ⅱ期臨床，入組接近完成，獲得部分試驗結果；在中國也即將申報相應的二期臨床。由王平教授主持的、在天津腫瘤醫院開(kāi)展的聯(lián)合放療治療癌癥腦轉移瘤的臨床試驗，雖然今年2月剛啟動(dòng)，但是因為患者很多，臨床需求非常迫切。在醫院的大力推動(dòng)下，目前單中心就已完成了2/3的患者入組，預計今年8月份完成全部入組，隨后將申報與啟動(dòng)三期臨床試驗。在膠質(zhì)瘤的I期臨床試驗中，受益的患者往往出現外周血淋巴細胞指數上升。而放療往往導致患者的淋巴細胞減少，引起機體免疫力下降，因此聯(lián)合放療治療癌癥腦轉移瘤的臨床試驗，值得關(guān)注病人免疫狀態(tài)的變化。如果能夠實(shí)現顱內放療的保護作用，那么也可能擴展到身體其它部位的放療保護。

       為什么ACT001開(kāi)展了那么多不同用途的臨床試驗呢？其實(shí)免疫調節劑類(lèi)藥物往往就具備多個(gè)潛在用途，因為其多靶點(diǎn)協(xié)同作用的特征，使其適應癥非常廣泛，其中最 具有代表性的是來(lái)那度胺。來(lái)那度胺是天然產(chǎn)物谷氨酸的衍生物，廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨纖維化與骨異常增生綜合癥，還有更多的適應癥處于臨床試驗中。來(lái)那度胺率先以孤兒藥資格上市，上市后的市場(chǎng)占有率高、價(jià)格高，加上多個(gè)適應癥的擴展，2020年的全球銷(xiāo)售額爬升到121億美元，居全球銷(xiāo)售額的前5名。ACT001同樣也是天然產(chǎn)物衍生物，并且也獲得了歐洲和美國的孤兒藥資格。雖然對標來(lái)那度胺，但是并不和來(lái)那度胺直接競爭，因為ACT001的最大特點(diǎn)是進(jìn)入腦部，臨床試驗主要為顱內腫瘤等顱內疾病，包括顱內放療保護。值得注意的是，ACT001作用靶點(diǎn)在免疫調節作用以外，還涉及對非免疫功能的藥理作用，公司研發(fā)團隊也在跟試驗所在國家的相關(guān)轉化研究實(shí)驗室進(jìn)行合作研究，以達到指導臨床試驗的目的。

       另?yè)?，澳洲DIPG臨床試驗中，獲益患者所用的劑量很高，這得益于工藝處方的改進(jìn)，中國的DIPG臨床試驗也將申報采用早晚各700mg/m2的高劑量。由于多個(gè)臨床試驗同時(shí)啟動(dòng)，尤其是肺纖維化與聯(lián)合放療治療癌癥腦轉移的臨床試驗，入組速度很快，ACT001的臨床試驗藥品需求量急劇上升，尚德藥緣在竭盡全力保證全球臨床試驗藥品供應的同時(shí)，改進(jìn)處方工藝也實(shí)現了規?；a(chǎn)。

       我們期望ACT001這一新型免疫調節劑，不斷地創(chuàng )造新的奇跡，給最絕望的腦瘤患者帶來(lái)新的希望。此外，尚德藥緣打造了穿過(guò)血腦屏障的藥物篩選平臺與癌癥干細胞藥物開(kāi)發(fā)平臺，將源源不斷地輸出新結構的小分子臨床前候選藥物，預計今年至少申報1項新的小分子藥物臨床試驗，明年申報2項。尚德藥緣堅持原創(chuàng )、勇于挑戰最難治的疾病，包括腦部腫瘤、胰 腺癌與器官纖維化等等，體現了其立項的臨床價(jià)值導向和社會(huì )責任導向，是中國biotech公司的開(kāi)拓者。

       參考文獻：

       （1）《Brain metastases》 https://www.nature.com/articles/s41572-019-0061-8

       （2）《兒童腦橋彌漫內生型膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展》https://news.medlive.cn/hema/info-progress/show-158810_112.html

       （3）《美國6歲女孩去世，父母意外發(fā)現上百張她留下的小條...》https://2ly4hg.smartapps.cn/pages/article/article?articleId=148697355&authorId=158909&spm=smbd.content.share.0.1624688495812GAacZFp&_trans_=010005_wxhy_shw&_swebfr=1&hostname=baiduboxapp

       （4）《ACT001 – a promising therapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas》https://app.oxfordabstracts.com/events/1809/program-app/submission/233921

       （5）《Phase 1 dose-escalation study of ACT001 in patients with recurrent glioblastoma and other advanced solid tumors.》https://meetinglibrary.asco.org/record/196574/abstract

       （6）《A phase I dose-escalation study to evaluate pharmacokinetics, safety and tolerability of ACT001 in patients with advanced glioma.》https://meetinglibrary.asco.org/record/196587/abstract