內分泌治療（ET）是ER+（雌激素受體陽(yáng)性）/HER2-（HER2陰性）乳腺癌患者的主要治療方案。ER+/HER2-早期患者接受一線(xiàn)治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）后出現耐藥的原因主要是雌激素受體基因α（ESR1）突變。而無(wú)論ESR1突變狀態(tài)如何，接受選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的患者都能獲益。氟維司群是目前唯一上市的一款SERD，但隨著(zhù)專(zhuān)利的過(guò)期，正大天晴的第一個(gè)氟維司群仿制藥—晴可依以及可以口服的新一代SERD艾拉司群等都爭先進(jìn)入市場(chǎng)和臨床研究，將為ER+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更多的選擇。
近日，賽諾菲的SAR439859和禮來(lái)的LY3484356相繼公布近期臨床試驗結果，為SERD賽道注入了新的活力。
首先來(lái)了解下什么是SERD？
SERD是一種小分子，它們通過(guò)與癌細胞表面的雌激素受體相結合，降低雌激素受體的穩定性，誘導它們被細胞正常的蛋白降解機制降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細胞的生長(cháng)。與抑制雌激素活性的調節劑不同，SERD理論上通過(guò)介導雌激素受體的降解，能夠更為全面地抑制雌激素受體的功能，并且可能解決雌激素受體突變產(chǎn)生的耐藥性。
賽諾菲SAR439859 （Amcenestrant）
SAR439859是賽諾菲開(kāi)發(fā)的一款在研口服SERD。該藥可通過(guò)與乳腺癌細胞中的雌激素受體結合，引發(fā)其降解。
在ER+/HER2- 晚期乳腺癌預處理患者的AMEERA-1期研究顯示，每天一次（QD）150-600mg SAR439859顯示平均ER占用率為94%，血漿濃度＞100 ng/mL 和良好的安全性。
目前正在進(jìn)行一項前瞻性、隨機、雙盲的Ⅲ期研究AMEERA-5，用于比較SAR439859+哌柏西利與來(lái)曲唑+哌柏西利對晚期、局部復發(fā)或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者的療效和安全性。該研究包括男性、絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期（使用戈舍瑞林）和絕經(jīng)后女性。排除在使用以下任何藥物的（新）輔助內分泌治療期間或 12 個(gè)月內出現進(jìn)展的患者：AI（芳香化酶抑制劑）、選擇性雌激素受體調節劑、CDK4/6i。
禮來(lái)LY3484356
LY3484356是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的一款在研口服SERD，具有純拮抗特性，可持續抑制ER依賴(lài)性基因轉錄和細胞生長(cháng)。在進(jìn)入臨床前，LY3484356已顯示出良好的療效和藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特性，包括ESR1突變體的抗腫瘤活性。近日一項正在進(jìn)行的用于雌激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌和子宮內膜樣癌患者的首次人體Ia/b期試驗公布了結果。
截止至2020年11月9日，入組了28例患者(乳腺癌n=24，子宮內膜癌n=4)，劑量為200-1200mgQD。平均年齡為59歲（年齡范圍為35-80歲）。乳腺癌患者先前至少接受過(guò)≥2線(xiàn)治療方案，包括內分泌藥物氟維司群（46%）、CDK4/6抑制劑（83%）和化療（33%）。在所有評估劑量中觀(guān)察到LY3484356暴露的劑量比例增加，t1/2為25-30小時(shí)。在起始劑量水平（每天一次200毫克）下，未結合LY3484356的暴露量超過(guò)了使用氟維司群的暴露量。在16例可評估的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宮內膜癌)患者達到疾病穩定（SD），5例患者疾病進(jìn)展（PD）。血漿ctDNA分析表明，突變等位基因頻率降低，包括9/12的ESR1突變。
治療突發(fā)性不良事件(TEAEs)主要為1-2級，包括惡心（32%）、疲勞（25%）和腹瀉（18%）。唯一與治療相關(guān)的3級AE是腹瀉（n=1）。盡管加強了中心心電圖監測，但未觀(guān)察到心動(dòng)過(guò)緩和QTc延長(cháng)的TEAE?？傊?，LY3484356QD給藥的安全性和PK性能良好，對接受過(guò)N線(xiàn)治療后的患者具有初步療效。
口服SERD賽道玩家
（來(lái)源：ClinicalTrials.gov，Frost & Sullivan）
目前全球SERD靶向藥市場(chǎng)規模主要為氟維司群的銷(xiāo)售規模，從2015年的7億美元增長(cháng)到2019年的9億美元，期間復合年增長(cháng)率為6.1%?？紤]到未來(lái)口服SERD靶向藥逐漸上市，并可能會(huì )展現出更好的臨床療效和患者依從性，預期未來(lái)全球SERD靶向藥市場(chǎng)規模會(huì )持續擴大，預計在2024年達到18億美元，并在2030年達到66億美元。
參考來(lái)源：
1.Bardia, 2019;data on file；
2.https://www.sanofi.com/en/science-and-innovation/clinical-trials-and-results/phases；
3.https://www.astrazeneca.com/r-d.html.
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