2021年4月23日，FDA批準抗體偶聯(lián)藥物L(fēng)oncastuximab tesirine（Zynlonta）用于治療彌漫大B細胞淋巴瘤，該藥還處于治療非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的臨床一期試驗階段。
該藥物最初由ADC Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的，2013年，MedImmune公司獲得了Loncastuximab tesirine的合作研發(fā)授權。2017年6月，FDA授予Loncastuximab tesirine治療彌漫性大B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤孤兒藥資格。
Zynlonta作用機理
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）：由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子具有細胞毒素的藥物通過(guò)連接子偶聯(lián)而成，除了具有傳統小分子化療的強大殺傷效應還具有抗體藥物的腫瘤靶向性。
A圖為ADC的一般結構，包含有人源化/人單克隆抗體（mAb），可裂解/不可裂解化學(xué)連接子，和一個(gè)小分子細胞毒素負載?？贵w和細胞毒素類(lèi)藥物通過(guò)連接子偶聯(lián)。
B圖為ADC藥物的作用機理，ADC藥物與目標細胞表面抗原受體相結合形成一個(gè)復合物（1），通過(guò)胞吞進(jìn)入細胞內（2），復合物被運輸到溶酶體內處理（3），細胞**分子被釋放到細胞內（4），毒素分子和目標物結合（5），誘導細胞死亡（6）。
Loncastuximab tesirine-lpyl 是一個(gè)靶向CD19的ADC藥物，單克隆IgG1 kappa 抗體成分與人CD19（B譜系細胞表面表達的跨膜蛋白）結合，小分子成分是SG3199，一個(gè)PBD（吡咯并苯并二氮雜卓，可識別和鍵合DNA特定序列）二聚物和烷基化劑（具有細胞毒素作用）。SG3249又叫做 tesirine。
Loncastuximab tesirine-lpyl 的分子量約為151 kDa。平均2.3個(gè)SG3249分子連接到每個(gè)抗體分子上，抗體分子是由哺乳動(dòng)物（中國倉鼠卵巢）細胞產(chǎn)生，小分子成分是通過(guò)化學(xué)合成產(chǎn)生。
在與CD19結合后，Loncastuximab tesirine-lpyl內在化的下一步就是SG3199小分子通過(guò)蛋白切割而被釋放，釋放出的SG3199與DNA小溝相結合，并且形成高度細胞**的DNA鏈間交聯(lián)，從而破壞復制等必要的DNA代謝過(guò)程，進(jìn)而誘導細胞死亡。
CD19是一個(gè)治療B細胞惡性腫瘤的熱門(mén)靶點(diǎn)，在淋巴瘤的動(dòng)物模型中，Loncastuximab tesirine-lpyl也表現出了一定的抗癌活性。
Zynlonta研究發(fā)展
2016年3月，開(kāi)始治療急性淋巴細胞白血病的開(kāi)放標簽，適應性劑量遞增，多中心臨床一期試驗（NCT02669264）。
2016年3月，在復發(fā)或難治性B細胞譜系非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中進(jìn)行了臨床一期劑量遞增試驗（NCT02669017）。
2018年8月，開(kāi)始對復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者進(jìn)行開(kāi)放標簽單臂療法臨床二期實(shí)驗（NCT03589469）。
2018年12月，針對晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤的患者開(kāi)始了開(kāi)放標簽臨床一期臨床試驗（NCT03685344）。
2018年12月，開(kāi)始對晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤或套細胞淋巴瘤患者進(jìn)行開(kāi)放標簽臨床一/二期實(shí)驗（NCT03684694）。
LOTIS-2臨床試驗：
LOTIS-2（NCT03589469）是一項開(kāi)放標簽單臂臨床試驗，對象為145名復發(fā)或者是經(jīng)過(guò)至少2次先前的全身性治療后仍然難以控制的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，試驗排除了具有大腫塊和活躍中樞神經(jīng)系統淋巴瘤的患者。
FDA批準Zynlonta，正是基于從2018年開(kāi)始進(jìn)行的二期LOTIS-2的試驗關(guān)鍵結果數據。2020年6月Therapeutics SA在第25屆歐洲血液學(xué)會(huì )（EHA）虛擬會(huì )議上公布了來(lái)自L(fǎng)OTIS 2的成熟數據。
患者每3周接受0.15毫克/千克的Zynlonta，共2個(gè)周期，然后每3周接受0.075毫克/千克的Zynlonta在接下來(lái)的周期，接受治療直至病情發(fā)展或出現無(wú)法接受的**。在入組的145例患者中，中位年齡為66歲（范圍23至94），男性59％，94%的患者ECOG（用于評價(jià)一般健康狀況和對治療耐受能力的指標，0~5，0分表示活動(dòng)能力完全正常）表現狀態(tài)為0至1。97％的患者報告種族，其中白人占90％，黑人占3％，亞裔占2％。
診斷為未明確說(shuō)明的DLBCL的比例為88％（包括20%由低度淋巴瘤引起的DLBCL），高度B細胞淋巴瘤比例為8%。先前治療的中位數為3（范圍為2至7），難治性疾病為63％，先前干細胞移植為17％，先前嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法為9％。
結果顯示,Zynlonta的整體緩解率達到了了48.3%，完全緩解率達到了24.1%，部分緩解率達到了24.1%。在得到緩解的70例患者中，中位緩解時(shí)間為10.3個(gè)月。
小結
近些年來(lái)ADC藥物層出不窮?？贵w、連接子、小分子毒素的選擇，以及偶聯(lián)方式的設計不斷推動(dòng)ADC藥物的優(yōu)化，不僅擴大了治療窗口，也造就了ADC藥物之間的差異化競爭。
之前上市的ADC藥物中，靶向靶點(diǎn)共8個(gè)，分別為CD33，CD30，CD22，CD79β，HER2，Nectin-4，Trop-2，BCMA，而Zynlonta是第 一個(gè)靶向CD19的ADC藥物，誠如ADC Therapeutics首席執行官Chris Martin所說(shuō)：“ Zynlonta的FDA批準對于r / r DLBCL的患者而言是令人振奮的進(jìn)步，并且是ADC Therapeutics的轉型事件。”
相信隨著(zhù)ADC研發(fā)的熱潮，針對血液瘤，實(shí)體瘤等多種類(lèi)型的腫瘤的靶點(diǎn)的挖掘，ADC藥物可以進(jìn)一步發(fā)展，有望成為新一代廣譜抗癌藥。
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參考資料：
1，https://adctherapeutics.com/our-products/
2，Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46. doi: 10.1007/s13238-016-0323-0. Epub 2016 Oct 14. PMID: 27743348; PMCID: PMC5777969.
3，藥渡數據庫
4，FDA官網(wǎng)
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