經(jīng)過(guò)2006年藥品注冊核查風(fēng)暴引發(fā)的低谷后，從2009年起，國內創(chuàng )新藥申報開(kāi)始緩慢增長(cháng)；2015年畢老爺醫藥研發(fā)新政實(shí)施后，創(chuàng )新藥研發(fā)進(jìn)入暴發(fā)期，每年的新藥申報數量都創(chuàng )出新高，到2020年，僅化學(xué)創(chuàng )新藥（1類(lèi)新藥）注冊申請受理號就達909個(gè)，批準的受理號達到835個(gè)（平均一個(gè)品種有2個(gè)受理號，即相當于400多個(gè)新藥），年度批準臨床和生產(chǎn)的化藥創(chuàng )新藥個(gè)數可能比美國還多。

       創(chuàng )新藥是什么？它可不是低技術(shù)含量的仿制藥，更不是滿(mǎn)大街賣(mài)的大白菜，但為何有如此多的申報呢？當真是中國醫藥創(chuàng )新已進(jìn)入世界一流水平？且慢，我們不能只看數量，還需分析質(zhì)量。

       創(chuàng )新藥指“境內外均未上市的創(chuàng )新藥（新的結構）”，也就是我們俗稱(chēng)的1類(lèi)新藥。美國稱(chēng)為505b（2）的“改良型新藥”不在本文討論的創(chuàng )新藥之列。

       同為創(chuàng )新藥，卻也有云泥之別，其中，高高在上的就是“Firstinclass”——也就是原創(chuàng )新藥，不僅要求是新分子實(shí)體，而且要求新機制（新靶點(diǎn)）或新適應癥，具備現有藥品不具備的優(yōu)勢。

       我們經(jīng)常聽(tīng)到“研發(fā)一個(gè)新藥，需要10年時(shí)間、10億美元（現在已需要20億美元了）”，指的就是這類(lèi)新藥，難度可見(jiàn)一斑，而中國幾十年來(lái)得到國際認可的這類(lèi)創(chuàng )新藥只有青蒿素、二巰丁二酸等寥寥數個(gè)藥物。

       中國現在有沒(méi)有研發(fā)“Firstinclass”？

       此類(lèi)藥不僅難度大，風(fēng)險更大，因為“Firstinclass”的本質(zhì)就是走一條前人尚沒(méi)有走過(guò)/走通的路，但收益也很大，國內個(gè)別有實(shí)力的大企業(yè)與創(chuàng )新型團隊也在進(jìn)行研發(fā)，只是道路漫且長(cháng)，還需上下而求索。

       如果說(shuō)“Firstinclass”走的是一條前人尚沒(méi)有走過(guò)/走通的路。那Me-too藥就是看到別人走通了之后，再研發(fā)（改造）一個(gè)類(lèi)似的藥物去走同樣的路，風(fēng)險和難度大大降低。

       如果不做改造，完全一模一樣，那不是Me-too藥，而是仿制藥（ANDA）了，那需要等到專(zhuān)利保護期過(guò)后才能仿制。

       既要走別人的路，又要規避專(zhuān)利，于是Me-too藥就應運而生了。這一操作在中國更是被發(fā)揮到了極 致，常見(jiàn)的手段就是作用機理、適應癥不變，只對化合物的結構做一點(diǎn)輕微變動(dòng)，成為一個(gè)化合物，能規避專(zhuān)利就可。

       我們還聽(tīng)說(shuō)過(guò)一類(lèi)藥叫Me-better，它是Me-too中有個(gè)別藥物，經(jīng)過(guò)改造之后，其臨床效果明顯的比首創(chuàng )藥“Firstinclass”更好。在中國，雖然宣稱(chēng)Me-better的藥物比比皆是，但實(shí)際卻是少之又少，因為真正的Me-better是需要靠臨床試驗數據說(shuō)話(huà)的，如果不與“Firstinclass”進(jìn)行頭對頭的對比試驗，是沒(méi)有資格稱(chēng)自己是Me-better的。

       更有甚者，部分Me-too藥臨床效果其實(shí)還不如改造前的藥物，我們稱(chēng)其為“Me-worse”。雖然研發(fā)者決不承認自己的藥是“Me-worse”，但國內的不少創(chuàng )新藥其實(shí)屬于此類(lèi)。

       對于文字游戲，國人向來(lái)是樂(lè )此不彼的，不僅對于漢字，對于英語(yǔ)單詞也玩得爐火純青，最近冒出一詞，形像而貼切，堪稱(chēng)一針見(jiàn)血!說(shuō)中國現在研發(fā)的新藥已經(jīng)不是Me-too(你有我也有)，而是We-too(你有，我們也有)，就是每當有一個(gè)全新的藥物出來(lái)，我們就會(huì )有一堆的企業(yè)去跟風(fēng)做，直至把Me-too藥，作成We-too藥，這才有文章開(kāi)篇所說(shuō)2020年有400多個(gè)新藥被批準臨床或生產(chǎn)，終于成功地把我國的藥物研發(fā)從低水平的重復研究，提升為高水平的重復研究。我曾說(shuō)，再好的賽道，到了中國，也會(huì )變得擁擠，也許We-too藥就是最好注腳。

       不僅化藥如此，號稱(chēng)尖端技術(shù)的生物藥也是如此，如針對PD-1這一個(gè)靶點(diǎn)的同類(lèi)創(chuàng )新藥，目前就有約60多個(gè)廠(chǎng)家注冊申報。既然賽道已變得如此擁擠，大家為何還是樂(lè )此不彼呢？

       國家藥品帶量采購將仿制藥的價(jià)格打到了低谷，但對于藥企而言，沒(méi)有研發(fā)就沒(méi)有出路，仿制藥受打壓，投資者和地方政府對于創(chuàng )新藥卻親睞有加。而中國的絕大多數企業(yè)既沒(méi)有技術(shù)能力，也沒(méi)有資金實(shí)力去做“Firstinclass”，那Me-too藥就成了眾多藥企無(wú)奈中的必然選擇，更何況在立項時(shí)，還有點(diǎn)夢(mèng)想，萬(wàn)一做出更好的Me-better呢？

       在過(guò)去的藥品注冊制度下，原創(chuàng )新藥在中國上市平均要比歐美晚5年到8年，而這個(gè)時(shí)間差就是Me-too（包括Me-worse）最好的紅利基礎。但隨著(zhù)前幾年藥品注冊監管的改變，創(chuàng )新藥逐漸在中國同步上市后，Me-too藥將越來(lái)越難走，雖然技術(shù)之路好走，市場(chǎng)之路卻難了，所以我們會(huì )聽(tīng)到一些看似笑話(huà)的新聞：“因為XX創(chuàng )新藥上市了，所以該企業(yè)估值/市值下降了”，就是因為原本讓人充滿(mǎn)期待的新藥在殘酷的市場(chǎng)面前碰了個(gè)頭破血流。

       在中國要想改變現狀，從國家層面講：首先是要加強基礎研究，很多創(chuàng )新藥，如偉哥藥物的誕生背后就源于一個(gè)諾貝爾獎發(fā)明，沒(méi)有基礎研究，就沒(méi)有新機制、新靶點(diǎn)的發(fā)現，沒(méi)有這些發(fā)現何談?wù)嬲膭?chuàng )新藥。不能指望歐美做基礎研究，中國來(lái)做研發(fā)“Firstinclass”，撿現成是不可持續的，當然對于單個(gè)企業(yè)而言，可以緊跟世界生命科學(xué)前沿，尋找機會(huì )，通過(guò)跟蹤最新文獻就是有效的手段之一。

       其次是要優(yōu)化創(chuàng )新藥的市場(chǎng)環(huán)境，市場(chǎng)這只無(wú)形的手才是真正的指揮棒！

       雖然中國生物醫藥基礎研究較弱，但并非沒(méi)有，甚至國際成果也可為我所用，那為什么中國很少有人愿意做“Firstinclass”呢？

       除了技術(shù)方面的問(wèn)題，還有更重要的就是市場(chǎng)的問(wèn)題——中國的藥品消費市場(chǎng)（用詞不當，但藥品其實(shí)也是一種商品）對創(chuàng )新藥并不友好：

       一是進(jìn)入醫保有難度。以前只有每五年調整一次醫保目錄時(shí)，才有機會(huì )進(jìn)入醫保，當然，隨著(zhù)醫保目錄動(dòng)態(tài)調整，創(chuàng )新藥可通過(guò)談判進(jìn)醫保，部分現已得到解決。2016年至2020年我國共有194個(gè)創(chuàng )新藥上市，已有119種進(jìn)入《2020年國家醫保目錄》。

       二是進(jìn)醫院難，進(jìn)了醫保進(jìn)不了醫院。據中國藥學(xué)會(huì )1420家樣本醫院的統計數據顯示，截至2019年底，2018年納入醫保的腫瘤創(chuàng )新藥僅不到20%成功入院。

       三是高價(jià)格藥物在中國市場(chǎng)上難以立足。10億美元的研發(fā)費用，需要高價(jià)格的藥價(jià)支撐。美國的創(chuàng )新藥是純市場(chǎng)定位，原創(chuàng )性新藥基本都伴隨高價(jià)格，即使天價(jià)藥，也時(shí)有出現，一款治療骨硬化癥和慢性肉芽腫病兩種罕見(jiàn)病的藥物Actimmune，每月費用高達52322美元（每針價(jià)格為4360美元）。這在中國是不可想像的，既沒(méi)有患者，也沒(méi)有醫保愿意為之買(mǎi)單（國家醫保只?；?，而商業(yè)醫保力量太弱），說(shuō)不定還會(huì )罵藥企老板沒(méi)有良心。于是創(chuàng )新藥在價(jià)格談判中往往遇到的是靈魂砍價(jià)，進(jìn)入醫保的代價(jià)就是價(jià)格腰斬。

       最后就是對孤兒藥（罕見(jiàn)病藥）的各種支持政策需要盡快出臺。我國對孤兒藥的重視都還停在口頭上，缺乏明確的政策支持，所以創(chuàng )新藥中大品種扎堆，孤兒藥無(wú)人問(wèn)津。

       這些問(wèn)題不僅“Firstinclass”會(huì )遇到，Me-too藥也會(huì )遇到，但Me-too藥不怕，因為其研發(fā)成本低，不必強求高價(jià)格、大市場(chǎng)，只要能占領(lǐng)部分市場(chǎng)就能回本，Me-too怕的是過(guò)度競爭、慘烈的競爭。

       對于企業(yè)而言，做創(chuàng )新藥研發(fā)，則可以尋求以下出路：

       第一、走國際化道路。國內要想較好地解決藥品支付市場(chǎng)問(wèn)題，短期內看不到希望，也不由咱們老百姓控制，企業(yè)還得自謀生路?？v觀(guān)國際大公司的新藥研發(fā)，之所以熱衷于原創(chuàng )性新藥“Firstinclass”，主要就是有廣大的市場(chǎng)，歐、美、日、中，甚至全球都是他們的目標市場(chǎng)，特別是歐、美市場(chǎng)的豐厚回報，完全可以支撐其巨額研發(fā)支出。如果要研發(fā)一款“Firstinclass”，那就必須走上國際舞臺，否則，僅憑中國市場(chǎng)難以支撐，而且也是資源浪費，即使自己沒(méi)有實(shí)力、渠道在國外申報、銷(xiāo)售，也可以采用授權（Licenseout）方式，將國際市場(chǎng)轉讓給國外企業(yè)。如果這款藥沒(méi)有希望打入國際市場(chǎng)，只能說(shuō)你可能遇到了偽“Firstinclass”。

       第二、尋求合作。對于有資金、有渠道，沒(méi)有技術(shù)，但又想做創(chuàng )新藥的，可通過(guò)Licensein獲得在國內市場(chǎng)的授權，以前不少日本藥企的創(chuàng )新發(fā)展之路就是這樣走出來(lái)的。

              第三、除了一些依賴(lài)某個(gè)項目而生的創(chuàng )新型小公司外，一般的藥企做新藥研發(fā)不是一錘子買(mǎi)賣(mài)，必須要有持續的創(chuàng )新，利用最初的創(chuàng )新藥研發(fā)初戰，建立高效的研發(fā)體系，逐步形成創(chuàng )新研發(fā)管線(xiàn)，只有這樣才可持續，規避創(chuàng )新藥的風(fēng)險問(wèn)題，不至于一個(gè)藥品研發(fā)失敗，全盤(pán)皆敗，一個(gè)藥品成功，也是曇花一現。

       第四、如果確實(shí)沒(méi)有實(shí)力做Firstinclass，只能做Me-too藥，也不是不可以，選擇品種、及早進(jìn)入是關(guān)鍵，Me-too最怕的是慘烈競爭，而恰巧國人卻喜歡追熱點(diǎn)，一窩蜂。擁有一個(gè)良好的BD總監，選擇一個(gè)優(yōu)秀的藥品數據庫進(jìn)行篩選，請專(zhuān)業(yè)團隊做分析評估（藥智數據和藥智咨詢(xún)就挺不錯，哈），找到既有市場(chǎng)，但還未被眾人追求的“女神”，避免將Me-too做成We-too。對于一個(gè)Me-too藥，好的立項就成功了一半。

       責任編輯：聽(tīng)白

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