據統計，2019年，我國樣本醫院消化系統用藥209.1億，同比增長(cháng)11.66%，相比上年提升9.49%。

       作為阻斷鉀離子與質(zhì)子泵結合，從而對胃酸分泌產(chǎn)生強大而持久的抑制效果的有力工具——鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），成為消化道酸相關(guān)性疾病新藥研發(fā)的重要方向之一。

       消化系統用藥200億市場(chǎng)廝殺，全球僅3款獲批，鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），是下一個(gè)風(fēng)口，還是風(fēng)險般的存在？

       市場(chǎng)競爭情況

       去年，我國樣本醫院消化系統用藥金額209.1億。從主要治療小類(lèi)來(lái)看，貢獻最大的是質(zhì)子泵抑制劑，2019年樣本醫院購藥金額75.6億元，占36.16%；其次為肝病用藥，購藥金額43.95億元，占比21.02%；其三是止吐藥，購藥金額25.12億元，占比12.01%。

       對于主要參與廠(chǎng)商來(lái)說(shuō)，TOP10企業(yè)占比37.62%，行業(yè)集中度一般，阿斯利康、正大天晴、奧賽康市場(chǎng)份額排名靠前，分別為6.65%、6.58%和5.24%。

       1、質(zhì)子泵抑制劑

       質(zhì)子泵抑制劑是繼H2受體阻斷藥后的一類(lèi)重要的抑制胃酸分泌藥，是目前治療酸相關(guān)性疾病的首選藥物。

       第一代質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑市場(chǎng)份額持續下滑。2019年樣本醫院市場(chǎng)份額分別為21.97%（同比2.55%↓）、21.48%(0.07%↓)、19.83%(2.7%↓)。參與廠(chǎng)商主要有阿斯利康、奧賽康、羅欣藥業(yè)、麗珠集團、華東醫藥等。

       2、鉀離子競爭性酸阻滯劑

       目前，全球僅有3款P-CAB藥物獲批上市，分別為：瑞伐拉贊（韓國上市）、伏諾拉生/沃諾拉贊（日本和中國上市），及特戈拉贊（韓國上市）。3款藥物2019年銷(xiāo)售額超過(guò)7億美元。

       其中銷(xiāo)售最大的一款為日本武田的伏諾拉生（2015年日本獲批上市），2019年銷(xiāo)售額為6.9億美元，同比增長(cháng)25%。CJHealthcare的特戈拉贊于2018年在韓國獲批上市，臨床研究顯示，其療效不劣于艾司奧美拉唑，且耐受性更好，因此銷(xiāo)售正處于快速放量中。而柳韓開(kāi)發(fā)的瑞伐拉贊由于療效不及常規PPI，目前銷(xiāo)售不佳。

       3、國內獲批情況

       2015年2月，武田富馬酸伏諾拉生片（又稱(chēng)沃諾拉贊）在日本上市，用于治療酸相關(guān)疾病，包括反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、在使用低劑量阿司匹林或非甾體類(lèi)抗炎藥治療期間預防胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發(fā)和幽門(mén)螺桿菌的根除。

       2018年3月，國家藥品監督管理局藥品審評中心正式受理了武田富馬酸伏諾拉生片在國內的首次上市申請。

       2019年12月18日，富馬酸伏諾拉生片獲得國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準，用于治療反流性食管炎（RE），商品名為沃克，是首 款獲批進(jìn)入中國市場(chǎng)的鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）。至今，沃克國內獲批不足半年，其間，接連兩次提交新適應癥上市申請，一系列舉動(dòng)足以可見(jiàn)其對中國市場(chǎng)的重視。

       目前，國內基于鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）的在研藥物開(kāi)發(fā)大致可以分為兩類(lèi)：一類(lèi)是基于伏諾拉生仿制藥的開(kāi)發(fā)，另一類(lèi)是基于同類(lèi)新藥的開(kāi)發(fā)。

       據數據顯示，伏諾拉生片劑國內共有25家藥企仿制藥在研，其中有5家處在臨床試驗中，正大天晴、山東新時(shí)代藥業(yè)、魯南新時(shí)代已經(jīng)完成了各自仿制藥與富馬酸伏諾拉生片人體生物等效性試驗；杭州華東醫藥、山東富創(chuàng )醫藥的等效性試驗正在進(jìn)行中；而恒瑞、豪森、石藥中奇等18家公司已經(jīng)獲批臨床，暫未開(kāi)始臨床試驗。

       在新藥的開(kāi)發(fā)方面，羅欣藥業(yè)于2015年與CJHealthCare達成了合作協(xié)議，獲得了P-CAB在研新藥LXI-15028中國開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權益；除了羅欣藥業(yè)之外，太瑞生諾與瑞士CincluspharmaAG共同研制的X842及柯菲平醫藥的新藥鹽酸柯諾拉贊片目前均處于Ⅱ期臨床。

       P-CAB靶點(diǎn)競爭力

       對于鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）靶點(diǎn)的競爭力來(lái)說(shuō)，有四點(diǎn)：

       1、P-CAB靶點(diǎn)機制明確，臨床成藥確定性：鉀離子競爭性酸阻滯劑2018年被中國NMPA獲批上市。

       2、P-CAB靶點(diǎn)新藥市場(chǎng)空間巨大：目前，質(zhì)子泵抑制劑在消化系統市場(chǎng)貢獻最大，占36.16%，如果P-CAB靶點(diǎn)能夠“蠶食”質(zhì)子泵抑制劑的市場(chǎng)份額，銷(xiāo)售空間可觀(guān)。

       3、良好的開(kāi)發(fā)機遇和時(shí)機：目前已上市產(chǎn)品1個(gè)，在研P-CAB新藥競爭對手不多，而且擴充適應癥和聯(lián)合用藥方案正處于“同一起跑線(xiàn)”。

       4、P-CAB產(chǎn)品技術(shù)優(yōu)勢：與PPI相比，它的半衰期更長(cháng)，且利用不同的作用機制來(lái)調節和控制胃酸的釋放。

       這種新穎的方法提供了一種減輕癥狀并促進(jìn)毛狀粘膜內壁愈合的好方法。P-CAB有可能成為一種用于治療嚴重食管炎（C級和D級），以及對PPI治療響應不佳患者的重磅療法。

       P-CAB的優(yōu)勢

       相比于目前糜爛性食管炎治療的金標準－－質(zhì)子泵抑制劑（PPI），P-CAB有以下優(yōu)勢：

       1、P-CAB在酸環(huán)境中穩定，無(wú)須制成腸溶制劑，同時(shí)本身為活 性 藥物，不需要轉化激活，而且P-CAB的pKa值為9.3（約為PPI藥物的2倍多），在酸性環(huán)境下可以迅速聚集在壁細胞分泌小管中，濃度為血漿中的1億倍。

       這些藥理學(xué)優(yōu)勢保證了P-CAB可以首劑全效，強效持久抑酸，且服用不受進(jìn)餐影響，給患者帶來(lái)了全新的治療體驗。所以服用不受餐食影響，增加用藥依從性；

       2、半衰期比較長(cháng)，一般可達到8個(gè)小時(shí)以上，一般一天服藥一次即可；而研究結果證實(shí)，大多數PPI藥物BID難以達到24h胃內PH4HTR（pH>4持續時(shí)間所占的比例）≥75%，無(wú)法滿(mǎn)足黏膜愈合的治療需求；

       3、從已上市的富馬酸沃諾拉贊臨床試驗效果看，抑酸強度強，效果顯著(zhù)；

       4、不受CYP2C19酶的影響，用藥時(shí)不需考慮病人CYP2C19酶基因多態(tài)性的問(wèn)題。在PPI使用時(shí)，不同個(gè)體間由于基因型和酶活性的差異，對PPI的代謝呈現出多種的基因多態(tài)性，主要分為強代謝型和弱代謝型。

       潛在開(kāi)發(fā)風(fēng)險

       與傳統的PPI藥物相比，P-CAB靶點(diǎn)目前處于機理的探索期和研發(fā)前端，具有一定的不確定性。

       1、從P-CAB已上市藥物的臨床效果來(lái)看，P-CAB和PPIs的結果通常是非劣效性的，在治療非糜爛性食管炎或洛杉磯分級A/B級食管炎時(shí)，PPIs與P-CAB的治療結果相似。

       例如，蘭索拉唑30mg（27mgOE）與沃諾拉贊（5、10、20或40mg每日一次）的劑量范圍研究報告顯示，二者治療洛杉磯分級A/B級食管炎患者的結果相似（非劣效）。然而，在更嚴重的糜爛性疾?。迳即壏旨塁或D級）需要更高水平的酸抑制，這時(shí)候優(yōu)勢將轉向P-CAB。

       2、仿制藥競爭激烈：在P-CAB靶點(diǎn)的賽道上，除了全球已上市的3款P-CAB藥物，武田的伏諾拉生片已在國內申報上市，不斷拓寬適應癥，國內申報新藥的還有羅欣藥業(yè)，目前已經(jīng)在III期；此外還有25家仿制藥在研。

       3、研發(fā)費用投入巨大，臨床研究難度和風(fēng)險客觀(guān)存在，且技術(shù)轉讓費及臨床費用高，III期臨床研究國內多中心費用預計在1.5-2億元之間。

       P-CAB可被視為一種便捷有效、具有潛在優(yōu)勢的酸抑制劑，靶點(diǎn)具備開(kāi)發(fā)成重磅產(chǎn)品的潛力。

       但P-CAB藥物是否合適且安全，甚至終身使用，仍有待確定，目前沒(méi)有臨床IV期上市后再評價(jià)的安全性數據。

       責任編輯：八角

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