補體系統與相關(guān)疾病

       補體系統是人初始免疫的重要組成，是補充抗體活性的血清成分，主要由肝細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，輔助特異性抗體使細菌溶解。補體激活途徑主要包括三條：經(jīng)典激活，凝集素激活和旁路激活。

       經(jīng)典激活（Classical pathway）：抗原抗體復合物結合C1q啟動(dòng)。

       凝集素激活（Lectin pathway）：感染早期， 機體炎癥反應誘導肝細胞釋放急性期蛋白MBL，C反應蛋白等。

       旁路激活（Alternative pathway）：病原微生物直接從C3激活。

       三種途徑具有共同的末端通路，C2-C9裂解產(chǎn)生活性片段，形成膜攻擊復合物MAC進(jìn)而溶解細胞。

       雖然補體系統可以幫助機體抵抗病原入侵和感染，但其失衡也參與了大量炎癥性和自身免疫性疾病，其中，腎 臟對補體介導的損傷具有明顯的敏感性。補體參與病理過(guò)程的幾大主要表現為：

       過(guò)量觸發(fā)因素累積：膿毒癥中PAMPs和創(chuàng )傷中DAMPs過(guò)度積累

       異物：血液透析中使用的透析袋大量激活補體

       補體基因和蛋白質(zhì)的變化：包括陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH），老年性黃斑變性（AMD），非典型溶血性尿毒綜合征（aHUS），C3腎小球疾?。–3Gs）等。在aHUS中，旁路激活途徑組分中一個(gè)或多個(gè)基因改變增加易感性，并且大約60%的患者發(fā)現了導致補體調節失調的基因異常；對于C3Gs，自身抗體穩定C3轉化酶，導致體內循環(huán)存在大量活性C3片段，引發(fā)腎小球腎炎。

       免疫復合物沉積：IgA腎病和狼瘡性腎炎。IgA腎病中，IgA發(fā)生異常糖基化，被自身抗受體識別結合，導致腎小球免疫復合物沉積，激活補體。

       補體藥物研究進(jìn)展

       近十幾年來(lái)，針對補體的藥物逐漸受到重視。

       2007年，FDA批準了補體領(lǐng)域第 一個(gè)藥物，其為針對C5的補體特異性 藥物，依庫珠單抗（eculizumab，SolirisTM，Alexion Pharm），用于治療罕見(jiàn)病突發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥PNH，并隨后將適應癥擴展為aHUS，乙酰膽堿受體自身抗體陽(yáng)性的廣泛性重癥肌無(wú)力（gMG），以及水通道蛋白AQP4自身抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。

       緊隨其后的2008年，重組血漿絲氨酸C1脂酶抑制劑C1-INH（Cinryze）獲批用于遺傳性血管水腫，盡管C1-INH不是一種嚴格的補體特異性 藥物，但其發(fā)現推動(dòng)了幾項針對經(jīng)典激活和凝集素激活途徑的聯(lián)合靶向臨床實(shí)驗治療。

       因此，目前為止，補體領(lǐng)域臨床獲批藥物僅有一款SolirisTM，包括其優(yōu)化后的長(cháng)效版本raculizumab（UltomirisTM，Alexion Pharm），顯然不能滿(mǎn)足臨床需求。目前臨床開(kāi)發(fā)的補體藥物種類(lèi)主要為多肽和單克隆抗體，個(gè)別為小分子和SiRNA，多為孤兒藥，其中絕大多數適應癥為罕見(jiàn)病。

       1. Eculizumab

       在所有在研藥物中，我們著(zhù)重關(guān)注幾個(gè)具有代表性的，適應癥布局廣，且臨床發(fā)展階段成熟的藥物。值得關(guān)注的是，首 個(gè)FDA批準的藥物Eculizumab的原研公司Alexion，其還有六項處于III期的適應癥，于2020年12月被阿斯利康以390億美元收購，這一重磅消息在去年年底引起了廣泛關(guān)注。

       Eculizumab是全球最暢銷(xiāo)的孤兒藥之一，據公司財報顯示其2019年的銷(xiāo)售額已達到39.46億美元，而2018年底批準的Ravulizumab 2019年銷(xiāo)售額已有3.39億美元，業(yè)界認為其將成為PNH臨床治療的新標準。

       除去第 一代Eculizumab，更長(cháng)效的第二代Ravulizumab，該公司正在研發(fā)的第三代C5抑制劑ALXN1720是一款雙特異性迷你抗體，預期具有更好的滲透性以減少給藥頻次，它有望成為一款每周一次，由患者自我給藥的皮下注射療法。該藥物因COVID-19暫停了臨床I期健康志愿者研究，I期結果擬在2021年下半年公布。

       同時(shí)，Alexion也在開(kāi)發(fā)其他補體系統靶點(diǎn)藥物，其研發(fā)管線(xiàn)中針對Factor D有兩種在研口服小分子藥物，ALXN2040將在2021年下半年啟動(dòng)地圖樣萎縮（GA）的臨床2期試驗，而ALXN2050作為單藥療法治療PNH以及腎 臟疾病。

       近日，Alexion暫停了對ALXN2050單藥治療PNH 2期研究的患者招募，等待進(jìn)一步的一期數據(預計2021年第二季度)，以期在2期研究中增加劑量。另外還有一款靶向備解素Properdin的藥物ALXN1820，是類(lèi)似ALXN1720的雙特異迷你抗體，于2021年1月在健康志愿者中啟動(dòng)了一期研究。

       2. Pegcetacoplan

       2020年1月9日，Apellis制藥公司公布了Pegcetacoplan與Eculizumb頭對頭III期PEGASUS陽(yáng)性結果。

       在治療第 16周，pegcetacoplan治療患者（n=41）校正后的平均血紅蛋白水平相對基線(xiàn)增加了2.4g/dL，eculizumab治療患者（n=39）的變化為-1.5g/dL。這是第 一個(gè)也是唯一一個(gè)在血紅蛋白水平上顯示出優(yōu)于eculizumab的研究性療法。FDA已授予pegcetacoplan治療PNH和GA的快速通道資格。

       3. Narsoplimab

       Narsoplimab (OMS721)是Omeros在研的一款I(lǐng)gA腎病新藥，其靶向針對補體系統上的一個(gè)效應酶，MASP-2蛋白，希望從源頭上阻斷IgA腎病補體活化導致的腎損傷。

       近兩年Omeros沒(méi)有報導該藥物的進(jìn)一步研究結果。目前在ClinicalTrial上只能查到2項3期臨床，NCT03205995預期2020年2月完成，但顯示仍處在招募狀態(tài)。NCT03608033預計2023年完成，是否獲批可能要到2024年才見(jiàn)分曉。

       4. Zilucoplan

       Zilucoplan是一種便于操作的、自我給藥的皮下注射藥物，篩選出自Ra Pharma本身的專(zhuān)利藥物技術(shù)發(fā)現平臺ExtremeDiversity。2019年9月FDA賦予其gMG的孤兒藥資格，同年10月，比利時(shí)公司UCB以21億美元收購原研公司Ra Pharma，雙方將繼續推進(jìn)Zilucoplan在gMG，以及免疫介導的壞死性肌病，肌萎縮性側索硬化癥的研發(fā)。

       5. Avacopan

       Avacopan由ChemoCentryx開(kāi)發(fā)，主要有3個(gè)適應癥，包括抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（AAV）、C3腎小球病和化膿性汗腺炎。

       2016年4月，FDA授予avacopan治療AAV的孤兒藥資格。2019年11月，ChemoCentryx在A(yíng)AV的III期試驗ADVOCATE的頂線(xiàn)數據，26周療效avacopan相比于強的松組具有非劣效性，延長(cháng)時(shí)間至52周則具有優(yōu)效性。2020年7月，ChemoCentryx向FDA提交NDA申請。

       針對C3腎小球病適應癥，avacopan于2017年3月在美國獲得孤兒藥資格。2017年9月，啟動(dòng)了II期臨床試驗ACCOLADE，2020年12月21日公布了失敗的頂線(xiàn)數據，盡管首 要終點(diǎn)顯示相比安慰劑組40%的的惡化，avacopan有2%的緩解，但由于較高的患者變異度，兩組之間差異未達到顯著(zhù)性，但該研究達到多個(gè)次要終點(diǎn)。針對化膿性汗腺炎，2020年10月公布了II期A(yíng)URORA的積極頂線(xiàn)數據。

       補體藥物展望

       01  安全性

       因為補體系統在先天免疫中清除病原體的關(guān)鍵作用，干擾這一系統的安全性一直受到廣泛關(guān)注。但從人原發(fā)性C3缺乏疾病來(lái)看，僅在兒童期增加了機會(huì )性感染的風(fēng)險，而成年期這一危險系數則大大降低。同時(shí)，分析在研補體藥物的臨床實(shí)驗安全性，都很好的提供了安全證據。更進(jìn)一步的，越來(lái)越多的藥企著(zhù)手開(kāi)發(fā)局部治療，為補體治療提供了更多選擇性。

       02  個(gè)體化治療

       目前已有根據基因型特征對患者進(jìn)行分組治療的研究，如基因泰克Lampalizumab的MAHALO三期實(shí)驗，但在該實(shí)驗中基因分型并未能區分出療效差異。多項實(shí)驗表明補體基因分析十分復雜，其中包括性別、年齡、遺傳特征、觸發(fā)因素等等。

       另一方面，補體級聯(lián)反應涉及到多種效應因子、酶、受體，不同途徑對病理的相對貢獻需要進(jìn)一步明確，以確保采用最為有效的干預靶點(diǎn)。突飛猛進(jìn)的基因編輯技術(shù)CRISPR-9，單細胞測序，以及大量流式細胞術(shù)都有利于精確補體診斷。

       03  適應癥開(kāi)發(fā)

       從補體藥物開(kāi)發(fā)適應癥分析，絕大多數為罕見(jiàn)病，甚至超級罕見(jiàn)病，藥物開(kāi)發(fā)路線(xiàn)多為孤兒藥。補體級聯(lián)反應是否在常見(jiàn)疾病的感染、炎癥病理方面有所參與，以及是否能擴展至常規免疫用藥具有非常大的不確定性。

       近十幾年來(lái)補體藥物領(lǐng)域的研究飛速發(fā)展，自2007年首 個(gè)C5抑制單抗批準上市之后，已有數十種在研藥物用于不同適應癥的開(kāi)發(fā)，其中一些已具備挑戰傳統治療方案的實(shí)力，補體領(lǐng)域的創(chuàng )新突破性進(jìn)展或許指日可待。

       對于其中的佼佼者Alexion，阿斯利康拋出了390億美元的收購價(jià)格，這也是阿斯利康自合并成立以來(lái)最大的收購案，2021年4月16日，其官網(wǎng)公布Alexion收購已通過(guò)美國聯(lián)邦貿易委員會(huì )的反壟斷審查。通過(guò)Alexion強大的補體技術(shù)平臺和研發(fā)管線(xiàn)，阿斯利康在免疫領(lǐng)域，尤其是罕見(jiàn)病領(lǐng)域可謂添加了一強大助力，期待在Soliris之后，未來(lái)補體領(lǐng)域有更多的“重磅炸 彈”誕生。

       參考鏈接：

       https://www.nature.com/articles/s41573-019-0055-y

       https://www.nature.com/articles/nrneph.2017.156

       https://ir.alexion.com/financial-information/annual-reports

       https://investors.apellis.com/static-files/7dca496d-949d-4be0-9395-47b72305b18b

       https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond=&term=OMS721&cntry=&state=&city=&dist=

       https://www.ucb.com/clinical-studies/Clinical-studies-index/Zilucoplan-RA101495

       https://ir.chemocentryx.com/news-releases/news-release-details/chemocentryx-and-vfmcrp-announce-positive-topline-data-pivotal

       https://ir.chemocentryx.com/events-and-presentations/events

       https://ir.chemocentryx.com/news-releases/news-release-details/chemocentryx-announces-positive-topline-results-phase-ii-aurora

       https://www.nature.com/articles/s41573-019-0031-6#ref-CR25

       https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/us-clearance-of-proposed-acquisition-of-alexion.html