4月13日，國建藥監局發(fā)布關(guān)于修訂曲馬 多栓劑和復方制劑藥品說(shuō)明書(shū)的公告（2021年第53號），對曲馬 多栓劑（鹽酸曲馬 多栓）和復方制劑（氨酚曲馬 多片、氨酚曲馬 多膠囊、復方曲馬 多片及科洛曲片）藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂。

       附件1

       曲馬 多栓劑（鹽酸曲馬 多栓）說(shuō)明書(shū)

       修訂要求

       一、增加警示語(yǔ)

       1.使用曲馬 多的患者，可能發(fā)生成癮、濫用和誤用的風(fēng)險，嚴重者可致用藥過(guò)量和死亡。醫師在開(kāi)具本品前應仔細評估，并定期監測上述情況。

       2.使用曲馬 多可能發(fā)生嚴重的、威脅生命的或致死性的呼吸抑制。在服用本品初期或劑量增高時(shí)，應密切監測呼吸抑制等不良反應。

       二、【不良反應】項，應包含且不限于以下內容

       上市后監測中發(fā)現曲馬 多制劑有以下不良反應/事件報告：

       消化系統損害：惡心、嘔吐、胃不適、腹痛、腹瀉、腹脹、腹部不適、口干、呃逆、便秘、肝功能異常。

       神經(jīng)和**障礙：頭暈、眩暈、頭痛、抽搐、震顫、麻木、嗜睡、失眠、食欲異常（如食欲不振等）、幻覺(jué)、譫妄、煩躁、驚厥、癲癇發(fā)作、藥物依賴(lài)、意識障礙，嚴重者可致昏迷。

       皮膚及其附件損害：瘙癢、皮疹（如紅斑疹、蕁麻疹、斑丘疹等）、多汗。

       全身性損害：乏力、寒戰、發(fā)熱（高熱）、血管神經(jīng)性水腫，嚴重者可致暈厥。

       泌尿系統損害：排尿困難、尿潴留、尿頻。

       心血管系統損害：心悸、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、血壓降低（如體位性低血壓）、血壓升高、紫紺、潮紅。

       免疫功能紊亂和感染：過(guò)敏樣反應、過(guò)敏反應、過(guò)敏性休克。

       呼吸系統損害：胸悶、呼吸急促、呼吸困難、呼吸抑制。

       其他：視力異常、肌無(wú)力、耳鳴、低血糖。

       三、【禁忌】項，應包含且不限于以下內容

       1.對曲馬 多或本品中其它成分或阿 片類(lèi)物質(zhì)過(guò)敏者。

       2.12歲以下兒童。

       3.有嚴重呼吸抑制、嚴重腦損傷、意識模糊、急性或嚴重支氣管哮喘者（無(wú)復蘇設備或未進(jìn)行監測）。

       4.已知或疑為胃腸道梗阻者，包括麻痹性腸梗阻。

       5.酒精、安眠 藥、**劑、中樞鎮痛藥、阿 片類(lèi)或**藥物急性中毒者，本品可加重這些患者的中樞、呼吸系統抑制。

       6.與單胺氧化酶抑制藥（MAOIs）合用或過(guò)去14日內曾使用過(guò)MAOIs的患者。

       四、【注意事項】應包含且不限于以下內容

       1.肝腎功能不全者酌情減量使用或延長(cháng)給藥時(shí)間間隔。

       2.長(cháng)期使用不能排除產(chǎn)生耐藥性或藥物依賴(lài)性的可能。禁止作為對阿 片類(lèi)有依賴(lài)性患者的代用品，因不能抑制嗎 啡的戒斷癥狀。

       3.突然撤藥可能導致戒斷癥狀（如：焦慮，出汗，失眠，寒戰，疼痛，惡心，震顫，腹瀉，上呼吸道癥狀，立毛，幻覺(jué)等），建議緩慢減藥。

       4.同時(shí)服用中樞神經(jīng)系統抑制劑（如：酒精、阿 片類(lèi)物質(zhì)、**劑、吩噻嗪類(lèi)、鎮定劑或鎮靜催眠 藥物）時(shí)，治療必須謹慎，因為在這些情況下，不能排除發(fā)生呼吸抑制及呼吸抑制加重的可能。

       5.18歲以下行扁桃腺切除術(shù)和/或腺樣體切除術(shù)的兒童和12-18歲有其他可能增加曲馬 多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴重肺部疾?。┑那嗌倌辏簯谟袚尵葪l件的醫療機構使用，密切監測呼吸緩慢或表淺、呼吸困難或嘈雜、嗜睡或疲軟等有關(guān)呼吸問(wèn)題的癥狀，加強監護，

       發(fā)現不良反應應及時(shí)停藥。

       6.本品有可能影響患者的駕駛和機械操作能力，尤其是與酒精同時(shí)服用時(shí)更為嚴重。

       五、【孕婦及哺乳期婦女用藥】項，應包含且不限于以下內容

       曲馬 多用于妊娠人體的安全性尚無(wú)充分證據，有報道顯示在妊娠期間長(cháng)期使用曲馬 多制劑可能引起新生兒戒斷綜合征、新生兒癲癇發(fā)作等。不推薦妊娠婦女使用本品。

       哺乳期使用本品，可能導致母乳喂養的嬰兒發(fā)生嚴重不良反應的風(fēng)險，包括過(guò)度嗜睡、哺乳困難或可能導致嚴重呼吸問(wèn)題甚至引起死亡。不推薦哺乳期婦女使用本品。

       六、【兒童用藥】項，應包含且不限于以下內容

       1.本品禁用于12歲以下兒童。

       2.18歲以下行扁桃腺切除術(shù)和/或腺樣體切除術(shù)的兒童和12-18歲有其他可能增加曲馬 多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴重肺部疾?。┑那嗌倌辏簯谟袚尵葪l件的醫療機構使用，密切監測呼吸緩慢或表淺、呼吸困難或嘈雜、嗜睡或疲軟等有關(guān)呼吸問(wèn)題的癥狀，加強監護，發(fā)現不良反應應及時(shí)停藥。

       七、【老年用藥】項，應包含且不限于以下內容

       老年患者（年齡超過(guò)75歲）的藥物清除時(shí)間可能延長(cháng)，因此應根據個(gè)體需要延長(cháng)給藥間隔時(shí)間。

       八、【藥物相互作用】項應包含且不限于以下內容

       1.本品與乙醇，鎮靜劑，鎮痛藥或其他**藥物合用會(huì )引起急性中毒，本品與中樞神經(jīng)系統抑制劑（如安定）合用時(shí)有強化鎮靜作用和鎮痛作用，特別是增強呼吸抑制作用，應適當減量，與巴比 妥類(lèi)藥物合用可延長(cháng)**時(shí)間。與神經(jīng)阻滯劑合用，個(gè)別病例有發(fā)生驚厥的報道。

       2.卡馬西平為CYP3A4誘導劑，可導致本品鎮痛效果及藥物有效作用時(shí)間的降低，增加本品相關(guān)癲癇發(fā)作風(fēng)險，故不建議卡馬西平與本品聯(lián)合使用。

       3.不建議部分激動(dòng)劑或混合激動(dòng)劑/拮抗劑（如丁丙 諾啡、納布啡、噴 他佐辛、布托啡諾）與本品聯(lián)用，可能會(huì )降低本品的鎮痛作用，和/或觸發(fā)戒斷癥狀。

       4.與選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs），抗**病藥和其它降低癲癇發(fā)作閾值的藥物合用：極罕見(jiàn)癲癇發(fā)作。

       5.與選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）同服，可導致

       血清素激活作用的增加（血清素綜合征）。

       6.有個(gè)別報道：與香豆素抗凝劑相互作用導致國際標準化比值（INR）增加。所以當患者開(kāi)始服用曲馬 多治療時(shí)，應慎用抗凝劑。

       （注：說(shuō)明書(shū)原則上不得刪減，如原批準說(shuō)明書(shū)的安全性?xún)热葺^本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）

       附件2

       曲馬 多復方制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

       一、增加警示語(yǔ)

       1.使用曲馬 多的患者，可能發(fā)生成癮、濫用和誤用的風(fēng)險，嚴重者可致用藥過(guò)量和死亡。醫師在開(kāi)具本品前應仔細評估，并定期監測上述情況。

       2.使用曲馬 多可能發(fā)生嚴重的、威脅生命的或致死性的呼吸抑制。在服用本品初期或劑量增高時(shí)，應密切監測呼吸抑制等不良反應。

       二、【不良反應】項，應包含且不限于以下內容

       上市后監測中發(fā)現本品有以下不良反應/事件報告：

       消化系統損害：惡心、嘔吐、胃不適、腹痛、腹瀉、腹脹、腹部不適、口干、呃逆、便秘、肝功能異常。

       神經(jīng)和**障礙：頭暈、眩暈、頭痛、震顫、麻木、嗜睡、失眠、食欲異常（如食欲不振等）、幻覺(jué)、譫妄、煩躁、驚厥、藥物依賴(lài)。

       皮膚及其附件損害：瘙癢、皮疹、多汗。

       全身性損害：乏力、寒戰、發(fā)熱，嚴重者可致暈厥。

       泌尿系統損害：排尿困難、尿潴留、尿頻。

       心血管系統損害：心悸、心動(dòng)過(guò)速、血壓降低（如體位性低血壓）、血壓升高、潮紅。

       免疫功能紊亂和感染：過(guò)敏樣反應、過(guò)敏反應、過(guò)敏性休克。

       呼吸系統損害：胸悶、呼吸急促、呼吸困難。

       其他：視力障礙、肌肉虛弱、耳鳴、低血糖。

       三、【禁忌】項，應包含且不限于以下內容

       1.對曲馬 多或本品中其它成分或阿 片類(lèi)物質(zhì)過(guò)敏者。

       2.12歲以下兒童。

       3.有嚴重呼吸抑制、嚴重腦損傷、意識模糊、急性或嚴重支氣管哮喘者（無(wú)復蘇設備或未進(jìn)行監測）。

       4.已知或疑為胃腸道梗阻者，包括麻痹性腸梗阻。

       5.酒精、安眠 藥、**劑、中樞鎮痛藥、阿 片類(lèi)或**藥物急性中毒者，本品可加重這些患者的中樞、呼吸系統抑制。

       6.與單胺氧化酶抑制藥（MAOIs）合用或過(guò)去14日內曾使用過(guò)MAOIs的患者。

       四、【注意事項】應包含且不限于以下內容

       1.肝腎功能不全者酌情減量使用或延長(cháng)給藥時(shí)間間隔。

       2.長(cháng)期使用不能排除產(chǎn)生耐藥性或藥物依賴(lài)性的可能。禁止作為對阿 片類(lèi)有依賴(lài)性患者的代用品，因不能抑制嗎 啡的戒斷癥狀。

       3.突然撤藥可能導致戒斷癥狀（如：焦慮，出汗，失眠，寒戰，疼痛，惡心，震顫，腹瀉，上呼吸道癥狀，立毛，幻覺(jué)等），建議緩慢減藥。

       4.同時(shí)服用中樞神經(jīng)系統抑制劑（如：酒精、阿 片類(lèi)物質(zhì)、**劑、吩噻嗪類(lèi)、鎮定劑或鎮靜催眠 藥物）時(shí)，治療必須謹慎，因為在這些情況下，不能排除發(fā)生呼吸抑制及呼吸抑制加重的可能。

       5.18歲以下行扁桃腺切除術(shù)和/或腺樣體切除術(shù)的兒童和12-18歲有其他可能增加曲馬 多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴重肺部疾?。┑那嗌倌辏簯谟袚尵葪l件的醫療機構使用，密切監測呼吸緩慢或表淺、呼吸困難或嘈雜、嗜睡或疲軟等有關(guān)呼吸問(wèn)題的癥狀，加強監護，發(fā)現不良反應應及時(shí)停藥。

       6.本品有可能影響患者的駕駛和機械操作能力，尤其是與酒精同時(shí)服用時(shí)更為嚴重。

       五、【孕婦及哺乳期婦女用藥】項，應包含且不限于以下內容

       曲馬 多用于妊娠人體的安全性尚無(wú)充分證據，有報道顯示在妊娠期間長(cháng)期使用曲馬 多制劑可能引起新生兒戒斷綜合征、新生兒癲癇發(fā)作等。不推薦妊娠婦女使用本品。

       哺乳期使用本品，可能導致母乳喂養的嬰兒發(fā)生嚴重不良反應的風(fēng)險，包括過(guò)度嗜睡、哺乳困難或可能導致嚴重呼吸問(wèn)題甚至引起死亡。不推薦哺乳期婦女使用本品。

       六、【兒童用藥】項，應包含且不限于以下內容

       1.本品禁用于12歲以下兒童。

       2.18歲以下行扁桃腺切除術(shù)和/或腺樣體切除術(shù)的兒童和12-18歲有其他可能增加曲馬 多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴重肺部疾?。┑那嗌倌辏簯谟袚尵葪l件的醫療機構使用，密切監測呼吸緩慢或表淺、呼吸困難或嘈雜、嗜睡或疲軟等有關(guān)呼吸問(wèn)題的癥狀，加強監護，發(fā)現不良反應應及時(shí)停藥。

       七、【老年用藥】項，應包含且不限于以下內容

       老年患者（年齡超過(guò)75歲）的藥物清除時(shí)間可能延長(cháng)，因此應根據個(gè)體需要延長(cháng)給藥間隔時(shí)間。

       八、【藥物相互作用】項，應包含且不限于以下內容

       1.本品與乙醇，鎮靜劑，鎮痛藥或其他**藥物合用會(huì )引起急性中毒，本品與中樞神經(jīng)系統抑制劑（如安定）合用時(shí)有強化鎮靜作用和鎮痛作用，特別是增強呼吸抑制作用，應適當減量，曲馬 多制劑與巴比 妥類(lèi)藥物合用可延長(cháng)**時(shí)間。曲馬 多制劑與神經(jīng)阻滯劑合用，個(gè)別病例有發(fā)生驚厥的報道。

       2.卡馬西平為CYP3A4誘導劑，可導致本品鎮痛效果及藥物有效作用時(shí)間的降低，增加本品相關(guān)癲癇發(fā)作風(fēng)險，故不建議卡馬西平與本品聯(lián)合使用。

       3.不建議部分激動(dòng)劑或混合激動(dòng)劑/拮抗劑（如丁丙 諾啡、納布啡、噴 他佐辛、布托啡諾）與本品聯(lián)用，可能會(huì )降低本品的鎮痛作用，和/或觸發(fā)戒斷癥狀。

       4.與選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs），抗**病藥和其它降低癲癇發(fā)作閾值的藥物合用：極罕見(jiàn)癲癇發(fā)作。

       5.與選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）同服，可導致血清素激活作用的增加（血清素綜合征）。

       6.有個(gè)別報道：與香豆素抗凝劑相互作用導致國際標準化比值（INR）增加。所以當患者開(kāi)始服用曲馬 多治療時(shí)，應慎用

       抗凝劑。

       （注：說(shuō)明書(shū)原則上不得刪減，如原批準說(shuō)明書(shū)的安全性?xún)热葺^本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）