2021年3月29日，上海瓔黎藥業(yè)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)：瓔黎藥業(yè)）宣布其自主研發(fā)的新藥Linperlisib（YY-20394）用于治療復發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤(r/r FL)2期注冊臨床試驗初步完成。試驗結果表明，針對意向治療人群，Linperlisib在有效性和安全性方面均取得了統計和臨床意義的提高。
Linperlisib是瓔黎藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一種口服PI3Kδ抑制劑。臨床前研究顯示，linperlisib可通過(guò)抑制PI3Kδ蛋白的表達，降低AKT蛋白磷酸化水平，從而誘導細胞凋亡，抑制惡性B細胞及原發(fā)腫瘤細胞的增殖。在中國，linperlisib治療復發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤的申請已于2020年9月被納入突破性治療品種。值得一提的是，2021年2月，恒瑞醫藥已與瓔黎藥業(yè)達成合作，獲得了該藥在大中華地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權益以及排他性獨家商業(yè)化權益。
本次公布的是一項單臂、開(kāi)放、多中心2期臨床試驗（YY-20394-002），旨在評估linperlisib治療復發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤患者的有效性和安全性，主要研究終點(diǎn)是由獨立數據評估委員會(huì )(IRC)評估的總緩解率。在長(cháng)達二年多的試驗中，共納入93例接受過(guò)二線(xiàn)或二線(xiàn)以上全身系統治療后進(jìn)展(曾接受過(guò)美羅華和至少一個(gè)烷化劑治療)的復發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤患者。
2期注冊臨床數據顯示，linperlisib在復發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤受試者中表現出顯著(zhù)的臨床益處：在89例可評估的復發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤的患者中，linperlisib達到了80%以上的客觀(guān)緩解率，以及95%以上的疾病控制率，且口服給藥安全可控，耐受性好。
目前l(fā)inperlisib正在中國和全球范圍內開(kāi)展10項臨床試驗。除了單藥治療研究，瓔黎藥業(yè)也在探索linperlisib與其他抗腫瘤藥物進(jìn)行聯(lián)合的方式，如linperlisib聯(lián)合GEMOX治療復發(fā)/難治彌漫大B細胞性淋巴瘤患者等。
關(guān)于 PI3K抑制劑
PI3K全稱(chēng)為磷脂酰肌醇-3-激酶，于上世紀八十年代被科學(xué)家發(fā)現。由于其在癌癥發(fā)生和進(jìn)展中起的重要作用，已成為研究人員開(kāi)發(fā)癌癥靶向藥的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。
PI3K由三個(gè)亞基組成。根據其不同的結構和特定的底物，PI3K分為3類(lèi)：I類(lèi)、II類(lèi)和III類(lèi)。I類(lèi)PI3K是與人類(lèi)癌癥最相關(guān)的類(lèi)型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四個(gè)亞型。II類(lèi)PI3K和III類(lèi)PI3K主要控制膜運輸，間接調節信號轉導。其中，II類(lèi)PI3K成員包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三個(gè)亞型，III類(lèi)PI3K由催化亞基V ps34和調節亞基 V ps15組成。
全球范圍內已獲批上市的PI3K抑制劑
PI3K幾乎介導50%惡性腫瘤的發(fā)生。其信號通路的過(guò)度活躍與腫瘤的進(jìn)展、腫瘤微血管密度的增加、癌細胞的趨化性和侵襲性增強有顯著(zhù)的相關(guān)性。目前全球總共批準5款PI3K抑制劑，即吉利德的idelalisib（Zydelig）、拜耳的Copanlisib（Aliqopa）、Verastem公司的duvelisib（Copiktra）、諾華的alpelisib（BYL719，Piqray）和TG Therapeutics的Umbralisib（Ukoniq）。其中，拜耳Copanlisib在中國提交的上市申請已納入優(yōu)先審評，有望于近期在中國上市。
（根據公開(kāi)資料整理）
國內PI3K抑制劑研發(fā)布局
在中國，尚無(wú)PI3K抑制劑獲批上市，但企業(yè)已通過(guò)外部引進(jìn)和自主研發(fā)的方式積極投身到這一領(lǐng)域的研發(fā)之中，十多款PI3K抑制劑在研藥已邁入到臨床階段。
（根據公開(kāi)資料整理）
值得一提的是，2021年3月31日，信達宣布，其旗下Parsaclisib已通過(guò)國家藥品監督管理局藥品審評中心公示期，納入突破性治療藥物品種，擬定適應癥為復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤。
2018年12月，信達生物與Incyte就Parsaclisib等三個(gè)處于臨床試驗階段的候選藥物達成戰略合作。根據協(xié)議條款，信達生物擁有Parsaclisib及其他兩個(gè)候選藥物在中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣地區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。
在2020年舉行的第62屆美國血液學(xué)年會(huì )（ASH）上，Incyte公司報道了Parsaclisib治療復發(fā)/難治性濾泡淋巴瘤的一項臨床研究數據。該研究顯示，Parsaclisib單藥在r/r FL患者 (N=95) 中的客觀(guān)響應率達到75%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達到15.8個(gè)月。
濾泡性淋巴瘤是全球第二常見(jiàn)的淋巴瘤類(lèi)型，是最常見(jiàn)的惰性淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中發(fā)病率僅次于彌漫大B細胞淋巴瘤，具有易向彌漫大B細胞淋巴瘤轉化，緩解后復發(fā)率極高的特點(diǎn)。近年來(lái)，免疫治療逐漸取代化療和放療，針對不同類(lèi)型淋巴瘤都顯示出良好的臨床治療效果，但其安全性、藥效持續性以及腫瘤適應癥選擇方面仍然面臨瓶頸。Linperlisib、Parsaclisib治療復發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤取得了令人欣喜的結果，也表明這種新型PI3Kδ選擇性抑制劑有望為罹患這一重疾的人群帶來(lái)一項新的療法。
參考資料：
1.Retrieved Mar 29 2021, from
https://mp.weixin.qq.com/s/6wSAcFWAB9HogX6X60L9ow
2.Zhang, M., Jang, H., & Nussinov, R. (2020). PI3K inhibitors: review and new strategies. Chemical science, 11(23), 5855–5865. https://doi.org/10.1039/d0sc01676d
3.信達生物官網(wǎng)
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