c-Met/HGF靶點(diǎn)介紹

       原癌基因Met編碼的c-Met（cellular-mesenchymal epithelial transition factor）是一種具有高度結合性的受體酪氨酸激酶，屬于RON亞族，是肝細胞生長(cháng)因子(HGF)唯一已知的受體。在占據肺癌80%-85%的NSCLC中，3%-5%的患者會(huì )出現MET基因擴增或外顯子14發(fā)生突變。

       約10%~20%的EGFR抑制劑耐藥表現為MET擴增突變，對第三代EGFR抑制劑（比如奧希替尼）耐藥的患者中MET異常的比例更是高達25%；約10%的ALK抑制劑耐藥也會(huì )表現為MET擴增。

       整體來(lái)說(shuō)，肺癌患者對于一款療效更好的MET抑制劑的需求非常龐大，且遠未能得到滿(mǎn)足。2020年，兩款重磅MET抑制劑問(wèn)世，奏響MET抑制劑研發(fā)界期待多年的凱歌。2021年，多款我國自主研發(fā)的MET抑制劑新藥緊隨其后閃亮登場(chǎng)，為患者們送來(lái)了觸手可及的新希望。下面分別對已上市的兩款MET抑制劑以及兩款國內自主研發(fā)的MET抑制劑進(jìn)行簡(jiǎn)介。

       Capmatinib

       2020年5月，FDA批準諾華公司c-Met抑制劑Tabrecta (capmatinib)上市，用于治療局部晚期或轉移性MET外顯子14跳躍（METEX 14）突變的NSCLC患者，包括一線(xiàn)治療初治患者和經(jīng)治患者。Capmatinib是第一個(gè)被FDA批準專(zhuān)門(mén)針對METex14突變轉移性NSCLC的療法。METex14突變晚期NSCLC是一種預后極差的肺癌，尚無(wú)明確的治療方案。

       值得一提的是，在Capmatinib的GEOMETRY mono-1臨床研究中，納入的13名腦轉移的MET突變患者，12例（92.3%）顱內疾病控制，其中4例患者腦部所有病灶均消失。該研究表明，患者的顱內緩解與全身緩解一樣迅速。

       Capmatinib合成路線(xiàn)

       圖一 Capmatinib合成路線(xiàn)

       專(zhuān)利WO 2009143211 A2報道了原研合成路線(xiàn)，該合成路線(xiàn)以溴取代苯甲酸1為起始化合物，經(jīng)酰氯化、成酰胺兩步反應得到酰胺中間體3，而后與甲基格氏試劑反應得到苯乙酮中間體4，中間體4在HBr-DMSO氧化體系下生成苯乙酮醛中間體5。中間體5與原甲酸三乙酯縮合得到中間體6，而后在堿性條件下關(guān)環(huán)得到三嗪中間體7。三嗪中間體與中間體8關(guān)環(huán)得到咪唑并三嗪雜環(huán)9。在鈀催化劑催化下氰基取代，而后氰基水解得到羧酸中間體11。最終，在縮合劑的存在下與甲胺成酰胺得到目標產(chǎn)物。

       該反應路線(xiàn)中涉及到多個(gè)超過(guò)100℃的反應步驟，條件較為苛刻，仍有較大的優(yōu)化空間。

       Tepotinib

       特 普 替 尼（Tepmetko®，Tepotinib）是全球首 個(gè)獲批用于治療非小細胞肺癌的MET抑制劑藥物。2020年3月25日，日本厚生勞動(dòng)省批準Tepotinib在日本上市，用于治療MET 14外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌患者。在此前，Tepotinib曾被FDA授予突破性療法稱(chēng)號，并獲日本厚生勞動(dòng)省授予的創(chuàng )新藥物資格與孤兒藥稱(chēng)號。

       2021年02月03日，德國默克（Merck KGaA）旗下EMD Serono宣布，美國FDA已加速批準口服MET抑制劑Tepmetko（tepotinib）上市，用于治療攜帶MET外顯子14（METex14）跳躍變異的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       Tepotinib合成路線(xiàn)

       路線(xiàn)①

       圖二 Tepotinib合成路線(xiàn)1

       專(zhuān)利WO 2009006959 A1中報道了一條Tepotinib的合成路線(xiàn)，該路線(xiàn)首先通過(guò)Mitsunobu醚化反應得到醚基中間體14，而后通過(guò)DIBAH還原得到羥基中間體15，最終通過(guò)與中間體16的Mitsunobu胺基取代得到最終產(chǎn)物。

       路線(xiàn)②

       圖三 Tepotinib合成路線(xiàn)2

       原研團隊在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters雜志文章中報道了另外一條合成路線(xiàn)，該路線(xiàn)首先通過(guò)親核取代反應得到中間體18，然后通過(guò)鈀催化反應得到硼酸酯中間體19，并在過(guò)硼酸鈉的參與下轉化為羥基。而后，經(jīng)Mitsunobu醚化反應得到中間體21。最終，在甲醛溶液的參與下得到目標產(chǎn)物。

       沃利替尼 (Savolitinib)

       沃利替尼是和黃醫藥和阿斯利康共同合作開(kāi)發(fā)的高選擇性ATP競爭性c-MET抑制劑，主要作用于MET外顯子14突變。作為一款廣譜抗癌藥，沃利替尼主要適應癥有前列腺癌、肺癌、胃癌、腎癌等。沃利替尼對c-MET和p-MET的IC50分別為5nM和3nM，除了高效抑制c-MET外，沃利替尼還解決了其他選擇性c-MET抑制劑存在的腎**問(wèn)題，是一種高選擇性的口服c-MET抑制劑。

       2020年7月28日，和黃醫藥宣布中國國家藥品監督管理局將沃利替尼(savolitinib)用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)的新藥上市申請納入優(yōu)先審評。這是沃利替尼在全球范圍內的首 個(gè)新藥上市申請，也是中國首 個(gè)選擇性MET抑制劑新藥上市申請。

       Savolitinib合成路線(xiàn)

       合成路線(xiàn)①

       圖四 WO 2011079804路線(xiàn)

       專(zhuān)利WO2011079804中首先披露了API合成路線(xiàn)。該路線(xiàn)以化合物2二溴吡嗪為起始原料，以DIPEA作為堿，經(jīng)親核取代反應，得到中間體3。而后，酸性條件下關(guān)環(huán)得到中間體4。經(jīng)Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應得到外消旋中間6。最后，經(jīng)手性高效液相制備，得到目標產(chǎn)物。

       作為實(shí)驗室探索階段的合成方法，上述路線(xiàn)能夠順利的制備目標產(chǎn)物。但是，該路線(xiàn)的缺點(diǎn)也較為明顯，最后一步通過(guò)手性HPLC方法分離得到光學(xué)純產(chǎn)物，不適用于放大生成。并且該手性分離步驟過(guò)于靠后，最后一步收率不會(huì )超過(guò)50%，造成物料的極大浪費。另外，由于中間體理化性質(zhì)的原因，該路線(xiàn)缺少容易質(zhì)控的節點(diǎn)，放大生產(chǎn)后質(zhì)量難以控制。因此，原研公司的科研人員對該路線(xiàn)進(jìn)行了革新。

       合成路線(xiàn)②

       圖五 WO 2020053198路線(xiàn)

       最近，AstraZeneca報導了一條適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的新路線(xiàn)（WO 2020053198）。該路線(xiàn)的亮點(diǎn)在于，在第一步中，以酮中間體7為底物，通過(guò)轉氨酶ATA-436酶催化的方法，以異丙基胺作為氨基供體，經(jīng)綠色化學(xué)途徑引入手性胺中心，得到高光學(xué)純度的手性胺中間體8。該"化學(xué)-酶"法路線(xiàn)克服了原路線(xiàn)在最后一步引入手性中心的缺點(diǎn)。并且路線(xiàn)中的中間體可經(jīng)結晶純化，簡(jiǎn)化了質(zhì)量控制的難度。該路線(xiàn)所用工程酶目前已商業(yè)化，由Codexis公司購得。

       Bozitinib

       2月22日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）最新公示，由北京浦潤奧申請的1.1類(lèi)新藥伯瑞替尼擬納入突破性治療品種，擬用于c-MET外顯子14突變的非小細胞肺癌（NSCLC）。

       伯瑞替尼（bozitinib）是針對c-MET的單靶點(diǎn)小分子靶向藥物，通過(guò)與ATP競爭位點(diǎn)結合，阻斷酪氨酸激酶磷酸化發(fā)揮抑制c-MET激酶的作用。目前，該產(chǎn)品正在針對多個(gè)腫瘤（如NSCLC）中開(kāi)展臨床試驗。其中，冠科美博（Apollomics）在美國開(kāi)展相關(guān)臨床試驗，北京浦潤奧生物科技有限公司在中國擁有該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)權，目前已在中國登記開(kāi)展了4項臨床試驗。

       Bozitinib合成路線(xiàn)

       圖六 Bozitinib合成路線(xiàn)

       專(zhuān)利CN 103122000 B報道了Bozitinib的原研合成路線(xiàn)，該路線(xiàn)采用匯聚式合成路線(xiàn)設計，首先分別合成了關(guān)鍵中間體33和41，并最終通過(guò)關(guān)環(huán)反應得到Bozitinib。

       結語(yǔ)

       2020上半年獲批的兩個(gè)c-Met抑制劑對該領(lǐng)域藥物研發(fā)具有里程碑意義。高選擇性靶向藥物的開(kāi)發(fā)，也進(jìn)一步證明了該靶點(diǎn)的價(jià)值。目前國內尚無(wú)該靶點(diǎn)藥物上市，c-Met抑制劑的快速開(kāi)對于藥企具有較高商業(yè)價(jià)值，對于患者來(lái)說(shuō)將極大改善疾病的臨床治療現狀。

       參考文獻

       1. WO 2009143211 A2

       2. WO 2009006959 A1

       3. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 1597-1602

       4. WO2011079804

       5. WO 2020053198

       6. CN 103122000 B