2021年3月30日，歌禮制藥宣布本公司董事會(huì )已議決本公司運用更多資源及投資于腫瘤脂質(zhì)代謝和口服檢查點(diǎn)抑制劑方面的研發(fā)。該領(lǐng)域產(chǎn)品管線(xiàn)如下：
腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點(diǎn)抑制劑
來(lái)源：歌禮制藥有限公司
日前，ASC40(TVB-2640) 聯(lián)合貝伐珠單抗治療高級別星形細胞瘤首次復發(fā)患者的 II 期臨床試驗已在美國完成并取得積極結果（NCT03032484），該 II 期臨床數據在 2020 ESMO上公布。
數據顯示，ASC40+貝伐珠單抗的總應答率 (ORR) 為 65%，包括 20% 的完全應答 (CR) 和 45% 的部分應答 (PR)。此外，ASC40+貝伐珠單抗觀(guān)察到的 6 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS6) 為 47%，相比較過(guò)往貝伐珠單抗單藥治療的歷史數據（BELOB 16%），PFS6 在統計學(xué)上有顯著(zhù)改善 (P=0.01)。ASC40聯(lián)合貝伐珠單抗在此類(lèi)患者人群中安全性和耐受性良好。
根據此研究結果，目前公司計劃在中國啟動(dòng) ASC40(TVB-2640) 聯(lián)合貝伐珠單抗的隨機、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵性 II 期臨床試驗，試驗人群與美國試驗患者人群相同（高級別星形細胞瘤首次復發(fā)患者）。
膠質(zhì)母細胞瘤領(lǐng)域存在巨大的未被滿(mǎn)足的需求
在我國腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率約為5～8/10萬(wàn)人，5 年病死率在全身腫瘤中僅次于胰 腺癌和肺癌，而膠質(zhì)母細胞瘤是星形細胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，治療難度大，患者預后不理想，平均生存期只有14個(gè)月。
膠質(zhì)母細胞瘤的病程進(jìn)展非?？?，目前的標準治療是手術(shù)之后進(jìn)行同步放化療。術(shù)后2周開(kāi)始進(jìn)行每天2 Gy（總劑量60Gy）的放療并口服替莫唑胺75 mg/m2。同步放化療一個(gè)月后停一個(gè)月。若經(jīng)復查后病情平穩，無(wú)其他不良反應，則繼續口服替莫唑胺維持治療?；驒z測顯示存在MGMT啟動(dòng)子區甲基化的患者對化療藥物比較敏感，維持治療6個(gè)療程即可。若患者M(jìn)GMT 啟動(dòng)子區沒(méi)有甲基化，停藥可能導致腫瘤復發(fā)，可維持治療12個(gè)療程。
膠質(zhì)母細胞瘤的治療選擇包括標準治療、靶向治療、免疫治療等，但由于存在復雜的免疫耐藥機制，傳統治療雖可以延長(cháng)膠質(zhì)母細胞瘤患者壽命，但是患者治療后的生活質(zhì)量降低，存活期往往較短，因此膠質(zhì)母細胞瘤迫切需要新的療法。由上述ASC40聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療高級別星形細胞瘤的CR達到了20%，顯著(zhù)優(yōu)于歷史對照（BELOB 16%）可知，腫瘤脂代謝藥物聯(lián)合抗血管靶向制劑的組合方案為膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療帶來(lái)了新的希望。
全球已上市和申請上市的膠質(zhì)母細胞瘤療法
根據公開(kāi)資料整理
脂代謝途徑成為腫瘤治療的新方向
腫瘤代謝是目前腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究及抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。目前針對腫瘤代謝的藥物研發(fā)主要以腫瘤細胞代謝通路中特征變化的轉運體及關(guān)鍵酶作為靶點(diǎn)，其中以葡萄糖代謝研究得最為廣泛和深入，已有多個(gè)藥物進(jìn)入臨床研究階段。此外，靶向脂代謝的在研藥物在臨床前/臨床試驗中也表現出較有前景的治療價(jià)值，在逆轉腫瘤化療耐藥性方面的表現也較為突出。
與正常細胞相比，腫瘤細胞的脂肪合成活性更高?？焖僭鲋车哪[瘤細胞需要更高比例的磷脂來(lái)構建細胞膜，進(jìn)而誘導脂肪酶的過(guò)度表達和過(guò)度活化。因此，腫瘤細胞的能量代謝重組也提高了脂肪酸的從頭合成以滿(mǎn)足對脂質(zhì)的需求。研究者們在大量腫瘤組織中發(fā)現了高度表達的脂肪酸合成酶（FASN），其在內源性脂肪酸的合成途徑中起了關(guān)鍵性的作用。此外它還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現，抑制FASN在體內和體外均可以選擇性誘導人癌細胞的凋亡，并且對正常細胞的影響極小。因此，對FASN作用機制進(jìn)行持續深入的研究，有助于抗腫瘤藥物的研發(fā)與合成。
ASC40是一種有望成為全球首創(chuàng )（first-in-class）、可口服的FASN抑制劑。歌禮制藥經(jīng)過(guò)大量的前期研究，最終確認了FASN這一脂肪酸代謝通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)，并獲得了ASC40以及后續化合物在NASH及腫瘤等適應癥在大中華區及部分海外的獨家開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化權益。除了即將在中國開(kāi)展針對復發(fā)膠母細胞瘤II期臨床的ASC40，還將繼續推進(jìn)作用于腫瘤脂代謝機制途徑的新型FASN抑制劑（ASC60）的研發(fā)進(jìn)展，并開(kāi)展FASN抑制劑聯(lián)合PD-L1用于更多類(lèi)型腫瘤治療的機制和臨床研究。
歌禮創(chuàng )始人、董事長(cháng)兼首席執行官，吳勁梓博士表示："非常興奮，我們的腫瘤管線(xiàn)在競爭激烈的腫瘤領(lǐng)域擁有強大的競爭優(yōu)勢。在高級別星形細胞瘤首次復發(fā)患者中開(kāi)展的II期臨床試驗的最新突破表明，口服脂肪酸合成酶抑制劑可在多種實(shí)體瘤的治療中發(fā)揮重要作用。與此同時(shí)，我們正在尋求與其他制藥公司的合作，以開(kāi)發(fā)與脂肪酸合成酶抑制劑聯(lián)合的多種用藥方案。"
我們也期待FASN抑制劑在未來(lái)能夠帶來(lái)令人驚艷的研究成果，為抗腫瘤治療增添力量。
參考來(lái)源：
1.Kelly W, et al. TVB-2640 with Bevacizumab in Relapsed High-grade Astrocytoma. ESMO 2020.
2.Hirschey MD, et al. Semin Cancer Biol. 2015 Dec;35 Suppl:S129-S150.
3.Falchook G, et al. First-in-Human Study of the First-In-Class Fatty Acid Synthase (FASN)Inhibitor TVB-2640. AACR 2017.
4.歌禮制藥
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