2021年3月25日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布PD-1抗體Opdivo 聯(lián)合LAG-3抗體Relatlimab治療轉移性或不可切除的黑色素瘤的Ⅲ期臨床達到PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）主要終點(diǎn)，研究仍在進(jìn)行以觀(guān)察次要終點(diǎn)OS。這是首 個(gè)報告抗LAG-3抗體療效的Ⅲ期臨床試驗。
LAG-3簡(jiǎn)介
LAG-3是一種表達在效應T細胞和調節性T細胞（Tregs）表面的免疫檢查點(diǎn)蛋白。它調節免疫抑制性信號通路，導致T細胞的抗癌能力受損。表現出耗竭狀態(tài)的T細胞通常會(huì )上調抑制性免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達（例如PD-1和LAG-3）。雖然LAG-3和PD-1介導不同的信號通路，它們可能產(chǎn)生協(xié)同作用，導致效應T細胞的耗竭。Relatlimab通過(guò)與T細胞上的LAG-3結合，阻斷LAG-3介導的信號通路，可能與PD-1抑制劑Opdivo產(chǎn)生協(xié)同作用，恢復效應T細胞的功能。
抗LAG-3抗體和抗PD-1抗體聯(lián)用，可能達到協(xié)同激活T細胞的效果（圖片來(lái)源：BMS官網(wǎng)）
RELATIVITY-047研究
這項名為RELATIVITY-047的研究采用隨機、雙盲設計，評估固定劑量relatlimab 160mg和Opdivo 480mg組合相比Opdivo的療效和安全性差異。
試驗共納入714例患者，按1:1分組，分別為relatlimab（160 mg）+Opdivo組（480 mg）和Opdivo組（480 mg），每4周給藥1次，試驗結果顯示：該試驗達到了PFS的主要終點(diǎn)，總體生存率（次要終點(diǎn)）正在隨訪(fǎng)中。在安全性方面，該劑量下的relatlimab+Opdivo組合的耐受性良好。研究的詳細數據將在不久后的醫學(xué)會(huì )議上公布，BMS也將就此與監管機構討論。
LAG-3是繼CTLA-4、PD-1/L1后，第三個(gè)應用于臨床的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。布局該靶點(diǎn)的企業(yè)非常多，臨床方面也在積極推進(jìn)，除了BMS外，賽諾菲、諾華、羅氏以及國內的信達，恒瑞等都有在臨床階段的項目。
(根據公開(kāi)資料整理)
近年來(lái)，靶向免疫檢查點(diǎn)，特別是靶向PD-1和PD-L1的免疫治療在腫瘤相關(guān)疾病的治療中取得了巨大成功。但是，腫瘤較低的響應率以及耐藥性已經(jīng)是人們迫切需要解決的另一個(gè)難題。LAG-3作為新型的免疫抑制性檢查點(diǎn)，可能會(huì )成為第二個(gè)引爆腫瘤治療相關(guān)領(lǐng)域的靶點(diǎn)。BMS這一臨床Ⅲ期的成功，無(wú)疑又給抗體藥物研發(fā)界打了一劑強心針。
參考來(lái)源：
1. Bristol Myers Squibb Announces RELATIVITY-047, a TrialEvaluating Anti-LAG-3 Antibody Relatlimab and Opdivo (nivolumab) in Patientswith Previously Untreated Metastatic or Unresectable Melanoma, Meets PrimaryEndpoint of Progression-Free Survival. Retrieved March 25, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210325005311/en.
2. Solinas C, Migliori E, De Silva P, Willard-Gallo K. LAG3: The Biological Processes That Motivate Targeting This Immune Checkpoint Molecule in Human Cancer. Cancers (Basel). 2019;11(8):1213. Published 2019 Aug 20.
3. LAG-3 a very singular immune checkpoint.
4. https://www.bms.com/.
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