致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫藥宣布，公司在研新藥MDM2-p53抑制劑APG-115的臨床前研究成果今日在國際著(zhù)名期刊《自然免疫學(xué)》(Nature Immunology)發(fā)表，揭示了鼠雙微體同源基因2(MDM2)在CD8+ T細胞介導免疫中的作用。
該文章題為“泛素連接酶MDM2維持STAT5穩定性以調控T細胞介導的抗腫瘤免疫”。亞盛醫藥聯(lián)合創(chuàng )始人、首席科學(xué)顧問(wèn)、密歇根大學(xué)醫學(xué)院Warner Lambert/Parke-Davis內科學(xué)、藥理學(xué)與藥物化學(xué)教授王少萌博士是這項研究的合作者。密歇根大學(xué)醫學(xué)院Charles B. de Nancrede病理學(xué)、外科學(xué)、免疫學(xué)與生物學(xué)教授，密歇根大學(xué)腫瘤免疫和免疫治療卓越中心主任鄒偉平博士是該研究的資深和通訊作者。
既往研究已證實(shí)MDM2-p53 復合物在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，其為尋求阻斷二者相互作用并促進(jìn)p53介導的腫瘤細胞死亡（凋亡）的治療方法開(kāi)辟了一條充滿(mǎn)希望的新途徑。然而，目前尚無(wú)靶向MDM2-p53 的公認治療策略，其仍是一項重大挑戰。
王少萌博士表示：“在本研究未開(kāi)展前，MDM2-p53軸是否影響CD8+（細胞**或癌細胞殺滅）T細胞介導的抗腫瘤免疫尚不得而知。通過(guò)系列生化、遺傳和功能研究，我們已證實(shí)MDM2在維持T細胞穩定性、存活和抗腫瘤免疫中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵生物學(xué)作用。這一發(fā)現可為靶向MDM2的藥物如APG-115和腫瘤免疫治療間的協(xié)同作用奠定一定的生物學(xué)基礎。”
基于體內和其它實(shí)驗模型，該研究證實(shí)T細胞MDM2缺陷小鼠生長(cháng)速度更快，其腫瘤浸潤CD8+T細胞數量呈減少趨勢。同時(shí)，該研究還發(fā)現MDM2可維持信號轉導子和轉錄激活因子5(STAT5)穩定性，后者蛋白對調節T細胞功能和存活至關(guān)重要。這是一個(gè)值得深究的重要發(fā)現，部分原因在于亞盛醫藥候選藥物APG-115可阻斷MDM2-p53 相互作用，前者可作為“MDM2增強子”穩定STAT5，從而增強T細胞免疫。
APG-115作為新一代口服活性小分子抑制劑，可通過(guò)調節野生型p53和/或MDM2擴增，進(jìn)而激活p53介導的腫瘤細胞凋亡進(jìn)程。APG-115是首 個(gè)在中國進(jìn)入臨床階段的MDM2-p53抑制劑，已在中國和美國展開(kāi)多項治療實(shí)體瘤及血液腫瘤的Ib/II期臨床研究。
亞盛醫藥董事長(cháng)兼首席執行官楊大俊博士說(shuō)：“這是一個(gè)真正未知的領(lǐng)域。目前臨床上對于可阻斷MDM2-p53相互作用，并能在消除腫瘤細胞的同時(shí)增強T細胞介導免疫的靶向藥物存在亟待滿(mǎn)足的需求。該研究的發(fā)表有助于激勵并助力我們進(jìn)一步加快全球發(fā)展和候選藥物的商業(yè)化。鑒于截至目前所獲得的一系列令人鼓舞的安全性和有效性數據，亞盛醫藥將加快臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)程，期待APG-115早日惠及全球患者。”
目前亞盛醫藥正在開(kāi)展APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗(pembrolizumab)的II期臨床試驗，治療經(jīng)PD-1抑制劑治療產(chǎn)生耐藥或復發(fā)的腫瘤患者，相關(guān)適應癥包括針對脂肪肉瘤、尿路上皮癌和影響周?chē)窠?jīng)結締組織的惡性周邊神經(jīng)腱鞘瘤等。
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