紅斑狼瘡是一種自身免疫性炎癥性結締組織病。從發(fā)病機制上看，主流觀(guān)點(diǎn)是認為遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等各種因素相互作用下導致患者體內B細胞過(guò)度增生，產(chǎn)生大量的自身抗體，并與體內相應的自身抗原結合形成相應的免疫復合物，沉積在皮膚、關(guān)節、小血管、腎小球等部位，然后在補體的參與下，引起急慢性炎癥及組織壞死。
系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是紅斑狼瘡各類(lèi)型中最常見(jiàn)（約占70%）也是最嚴重的一種，臨床表現多樣，包括大面積的紅色皮疹、發(fā)熱、疼痛、腎 臟損害、呼吸和神經(jīng)系統受累等等，是危及生命的重大疾病。
目前臨床上用于治療系統性紅斑狼瘡的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）、抗虐藥（羥氯喹）及生物制劑等。這些藥物常常伴有不良反應，特別是臨床常用的糖皮質(zhì)激素長(cháng)期使用對人體危害很大。
因此系統性紅斑狼瘡存在巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。如今，好消息來(lái)了，根據中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）按治療用生物制品1類(lèi)遞交的anifrolumab注射液臨床試驗申請獲得默示許可，擬開(kāi)發(fā)用于中度至重度活動(dòng)性系統性紅斑狼瘡的治療。
圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)
Anifrolumab是一種單抗藥物，可與I型干擾素受體的亞基1相結合，進(jìn)而拮抗所有1型干擾素（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）的相關(guān)活性。60%~80%的系統性紅斑狼瘡患者存在I型干擾素高表達特征，而且I型干擾素濃度與系統性紅斑狼瘡患者疾病活動(dòng)指數（SLEDAI）評分呈正相關(guān)。
此前在一項名為T(mén)ULIP-2的3期隨機雙盲安慰劑對照試驗中，Anifrolumab表現出了積極的結果。研究共納入362例系統性紅斑狼瘡患者，在現有標準治療的基礎上，隨機分組接受anifrolumab或安慰劑治療，每4周給藥一次，為期48周。
在52周后，接受anifrolumab和安慰劑治療的患者，狼瘡綜合評價(jià)指數（BICLA）出現改善的比例分別為47.8%和31.5%。Anifrolumab給患者帶來(lái)了更明顯的BICLA改善，這意味著(zhù)患者所有器官的疾病活動(dòng)程度都有所改善，并且沒(méi)有新的癥狀爆發(fā)，包括發(fā)燒、關(guān)節疼痛、疲勞和皮疹等，這讓患者得以減少對糖皮質(zhì)激素的需要劑量。
試驗結果證明了anifrolumab在中重度系統性紅斑狼瘡領(lǐng)域的治療潛力。不過(guò)，研究人員還需要更長(cháng)期的研究來(lái)確認anifrolumab的長(cháng)期益處和安全性。
其他治療藥物
貝利尤單抗
貝利尤單抗屬于first in class的B淋巴細胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特異性抑制劑，與血清中的可溶性BLyS有較高的親和力，進(jìn)而阻斷BLyS與B細胞上的受體結合，抑制B細胞增殖以及B細胞向漿細胞的分化，從而減少血清中B細胞產(chǎn)生的自身抗體，達到治療SLE的目的。
2011年，貝利尤單抗獲得FDA批準，用于自身抗體陽(yáng)性的成人SLE患者，當時(shí)批準的是靜脈注射劑，給藥劑量10mg/kg。
2017年，貝利尤單抗的皮下注射劑型獲得FDA批準，用于正在接受標準治療的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性系統性紅斑狼瘡成人患者，給藥劑量為200mg，每周1次。給藥時(shí)間短，患者可自行給藥，提高了便捷性。
2019年，貝利尤單抗擴大適用人群，被FDA批準用于5歲以上的兒科SLE患者，是美國第一款獲批用于兒童SLE的藥物。
同年7月，貝利尤單抗在中國內地獲批上市，用于在常規治療基礎上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的SLE成年患者。
泰它西普
根據中國國家藥監局（NMPA）藥品注冊進(jìn)度查詢(xún)結果，榮昌生物自主研發(fā)的1類(lèi)新藥泰它西普新藥上市申請辦理狀態(tài)已更新為"審批完畢-待制證"，批準文號為：國藥準字S20210008。這意味著(zhù)，這款新藥已正式在中國獲批。根據NMPA藥品審評中心（CDE）優(yōu)先審評公示，該申請針對的適應癥為系統性紅斑狼瘡。公開(kāi)資料顯示，泰它西普具有全新藥物結構和雙靶點(diǎn)作用機制，是60多年來(lái)首 款在中國獲批上市的治療系統性紅斑狼瘡的中國國產(chǎn)新藥，并有望成為中國生物創(chuàng )新藥物的"first-in-class"。
泰它西普是一款TACI-Fc融合蛋白，能同時(shí)靶向BLyS和APRIL兩個(gè)細胞因子，這兩個(gè)因子是B淋巴細胞分化成熟的關(guān)鍵因子，該因子的過(guò)度表達是系統性紅斑狼瘡等多種B淋巴細胞相關(guān)的自身免疫疾病的重要原因，抑制BLyS/APRIL能更加有效地降低機體免疫反應，達到治療自身免疫疾病的目的。
其中一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照II期臨床研究表明，泰它西普高劑量組治療組48周狼瘡應答指數（SRI-4）顯著(zhù)高于安慰劑對照組（79.2% vs. 32.0%），到達主要終點(diǎn)。血清指標等次要終點(diǎn)結果與有效性結果相符，支持主要臨床重點(diǎn)結果。安全性方面，泰它西普耐受性良好。
青蒿素
"抗瘧"毫無(wú)爭議是青蒿素的一座著(zhù)名的里程碑。除此之外，青蒿素及其衍生物在治療免疫相關(guān)疾病治療中顯示出良好的療效。2019年6月，屠呦呦團隊正式公布青蒿素在治療紅斑狼瘡方面取得新進(jìn)展。雙氫青蒿素治療系統性紅斑狼瘡、盤(pán)狀系統性紅斑狼瘡的適應證臨床試驗已經(jīng)獲批。如果進(jìn)展順利，新雙氫青蒿素片劑或最快于2026年前后獲批上市。
系統性紅斑狼瘡是機體免疫系統攻擊自身組織導致的一種復雜的慢性自身免疫性疾病，臨床上還存在著(zhù)巨大未被滿(mǎn)足的治療需求。期待上述新療法在臨床研究中進(jìn)展順利，早日為SLE患者帶來(lái)新的治療選擇。
參考來(lái)源：
1. Eric F. Morand, et al., (2019). Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1912196；
2. Clinical Trial Provides 'First Real Hope' of a Lupus Treatment in Half a Century. Retrieved Dec 21, 2019, from https://www.sciencealert.com/clinical-trial-provides-first-real-hope-of-a-lupus-treatment-in-half-a-century；
3. Mathias LM, Stohl W. Systemic lupus erythematosus (SLE): emerging therapeutic targets[J]. Expert Opin Ther Targets. 2020 Dec;24(12):1283-1302.
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