2021年03月12日，榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司宣布，其自主研發(fā)的泰愛(ài)®（通用名：泰它西普）獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，用于“在常規治療基礎上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的系統性紅斑狼瘡（SLE）成年患者”的治療。

       作為全球首 個(gè)獲批用于治療SLE的“雙靶”生物制劑，泰愛(ài)®通過(guò)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)細胞因子的過(guò)度表達，抑制異常B細胞的成熟和分化，從而降低機體自身免疫反應，達到延緩疾病進(jìn)展和減少復發(fā)的目的。

       中華醫學(xué)會(huì )風(fēng)濕病學(xué)分會(huì )主任委員、北京協(xié)和醫院風(fēng)濕免疫科趙巖教授表示：“我國SLE患者多為年輕女性，疾病不僅嚴重影響她們的健康，也給她們的生活帶來(lái)了痛苦。不論是醫生還是患者，都迫切需要一種更創(chuàng )新、更安全的治療藥物來(lái)長(cháng)期緩解病情，幫助她們回歸正常的生活和工作。泰愛(ài)®的獲批給SLE的治療局面帶來(lái)了新的變化，為臨床醫生實(shí)現狼瘡的目標治療帶來(lái)更多更好的武器，為患者維持疾病低復發(fā)、減少甚至無(wú)糖皮質(zhì)激素使用的訴求帶來(lái)新的希望。”

       系統性紅斑狼瘡治療遭遇困境

       患者多為年輕女性

       系統性紅斑狼瘡是一種系統性自身免疫疾病，尚無(wú)法治愈，癥狀表現多樣，如面部出現紅斑、關(guān)節腫痛、對光過(guò)敏、口腔潰瘍等，隨著(zhù)病情的進(jìn)展可導致腎 臟、心血管等全身多系統、多器官的不可逆損害，嚴重威脅生命1。目前，我國SLE患病人數超過(guò)100萬(wàn)，位居全球之首2，且多發(fā)于15-45歲的年輕女性，女性患病率為男性的10.1倍3。

       近年來(lái)隨著(zhù)診療水平的進(jìn)步，SLE患者的5年生存率已超過(guò)90%，但如何長(cháng)期改善患者預后，預防和減少復發(fā)、延緩疾病進(jìn)展、提升患者的生活質(zhì)量，仍是我國SLE治療的治療重點(diǎn)。

       根據《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》，我國SLE治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥幾大類(lèi)，醫生會(huì )根據患者的疾病活動(dòng)度、器官受累情況及生育要求來(lái)制定個(gè)體化治療方案，但目前這些常規治療藥物尚不能很好地滿(mǎn)足SLE患者的治療需求。

       SLE治療仍然面臨著(zhù)疾病控制不佳和藥物毒副作用的現狀

       一是約有60%患者疾病持續活動(dòng)或者反復復發(fā)；

       二是長(cháng)期、大劑量糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用導致患者器官不可逆損害，甚至誘發(fā)感染、骨髓抑制等嚴重不良反應。

       隨著(zhù)對SLE的研究不斷深入，臨床發(fā)現對于難治性或復發(fā)性的患者，使用生物制劑能顯著(zhù)地緩解病情、降低疾病活動(dòng)度及復發(fā)率1。然而，針對SLE開(kāi)發(fā)的生物制劑卻非常有限，在過(guò)去的60年里，僅有一種單靶點(diǎn)創(chuàng )新藥在國內獲批上市，遠不能滿(mǎn)足臨床需求。

       泰愛(ài)® “雙靶點(diǎn)”作用機制

       為SLE治療帶來(lái)里程碑式的進(jìn)步

       SLE病因復雜，主要與人體內的B淋巴細胞出現異常，產(chǎn)生大量的致病性自身抗體有關(guān)，這些抗體錯誤地攻擊人體健康細胞，導致出現器官、系統的不可逆損傷4,5。根據SLE這一發(fā)病機制，靶向抑制導致異常B細胞的信號通路成為了科研探索的重點(diǎn)方向。

       研究發(fā)現，BLyS和APRIL是異常B細胞成熟分化的關(guān)鍵因子，且SLE患者體內的BLyS和APRIL水平，決定著(zhù)疾病的嚴重程度6,7,8。通過(guò)抑制BLyS和APRIL，能夠完整抑制異常B細胞的信號通路，有效降低機體的自身免疫反應，達到治療SLE的目的。

       作為目前全球唯一一個(gè)獲批治療SLE的雙靶點(diǎn)生物制劑，泰愛(ài)®可以同時(shí)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)細胞因子，且突破性地使用融合蛋白技術(shù)，使得藥物與兩個(gè)細胞因子的親和力更強，實(shí)現更高效抑制，從而達到“雙管齊下”的治療效果，在增加有效性的同時(shí)也提升藥物的安全性。

       一項納入249例SLE患者的IIb期臨床研究顯示9，在接受泰愛(ài)®160毫克和240毫克治療48周的SLE患者中，SRI4（SLE應答指數）分別為77.8%和79%，都顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組的50%，說(shuō)明患者經(jīng)治療后疾病活動(dòng)減少、病情長(cháng)期維持穩定。

       作為此項臨床研究的負責人，北京協(xié)和醫院前內科學(xué)系主任張奉春教授表示：“泰愛(ài)®是中國生物藥企業(yè)擁有完全自主知識產(chǎn)權的1類(lèi)創(chuàng )新藥，不僅在療效上取得了令人鼓舞的結果，在安全性方面的表現也同樣出色。它的獲批體現了中國創(chuàng )新藥在風(fēng)濕免疫領(lǐng)域的貢獻，并有希望引領(lǐng)我國乃至全球系統性紅斑狼瘡領(lǐng)域的治療實(shí)踐。”

       積極開(kāi)拓創(chuàng )新

       榮昌生物引領(lǐng)中國創(chuàng )新藥走向世界

       泰愛(ài)®新靶點(diǎn)、新結構、新機制的特點(diǎn)，使其發(fā)明專(zhuān)利獲得中國、美國、歐洲、俄羅斯、韓國、日本等授權，該研發(fā)項目也獲得了國家“十一五”、“十二五”、“十三五”期間“重大新藥創(chuàng )制”科技重大專(zhuān)項支持。

       國家皮膚病與免疫疾病臨床醫學(xué)研究中心主任委員、北京協(xié)和醫院風(fēng)濕免疫科主任曾小峰教授表示：“泰愛(ài)®的獲批具有劃時(shí)代的意義。作為國家重大新藥創(chuàng )制科技重大專(zhuān)項的成果，它開(kāi)啟了系統性紅斑狼瘡治療的‘雙靶時(shí)代’，將為無(wú)數飽受‘狼瘡’復發(fā)困擾的患者帶來(lái)顯著(zhù)的臨床獲益，切實(shí)改善患者預后，提升他們的生活質(zhì)量。”

       榮昌生物創(chuàng )始人、CEO房健民博士表示：“泰它西普經(jīng)歷了12年多的研發(fā)，此次獲批，彰顯了榮昌生物在大分子藥物的創(chuàng )新研發(fā)能力，不僅是對榮昌生物的肯定與鼓舞，也是榮昌生物實(shí)現商業(yè)化的重要里程碑，希望泰愛(ài)®的獲批，為更多的SLE患者帶來(lái)新的治療機會(huì )。”

       除了面向本土患者，泰它西普在海外的商業(yè)化進(jìn)程也在加速。美國FDA已經(jīng)授予了泰它西普快速審批通道的資格，正在啟動(dòng)臨床III期試驗，以爭取盡早推動(dòng)該藥物在國外多個(gè)國家上市，讓這一創(chuàng )新的雙靶點(diǎn)生物制劑惠及全球SLE患者。

       榮昌生物目前在迅速推進(jìn)有關(guān)泰愛(ài)®在其他疾病領(lǐng)域的臨床試驗，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙、IgA 腎病、重癥肌無(wú)力、干燥綜合征和多發(fā)性硬化癥等。未來(lái)，有望通過(guò)這一創(chuàng )新藥物，讓更多患者受益。

       參考文獻

       1.中華醫學(xué)會(huì )風(fēng)濕病學(xué)分會(huì ). 2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南[J].中華內科雜志, 2020, 59(3): 172-185.

       2.Carter E E, Barr S G, Clarke A E. Nature Reviews Rheumatology, 2016, 12(10):2.605.

       3.中國系統性紅斑狼瘡發(fā)展報告，第十屆中國系統性紅斑狼瘡研究協(xié)作組（CSTAR）/國家風(fēng)濕病數據中心（CRDC）論壇暨中國風(fēng)濕免疫病醫聯(lián)體聯(lián)盟（CRCA）年會(huì )

       4.Stohl W & Hilbert DM. Nature Biotechnology.2012; 30(1):69-77.

       5.Mok CC & Lau CS. J Clin Pathol 2003;56:481–490.

       6.祝文彩,等. 中國誤診學(xué)雜志.2007; 7(14):3191-3193.

       7.Cogollo E, et al. Drug Design, Development and Therapy 2015:9 1331–1339.

       8.Samy E, et al. INTERNATIONAL REVIEWS OF IMMUNOLOGY.2017; 36(1):3-19

       9.Wu D, Li J, Xu D, et al. A Human Recombinant Fusion Protein Targeting B Lymphocyte Stimulator (BlyS) and a Proliferation-Inducing Ligand (APRIL), Telitacicept (RC18), in Systemic Lupus Erythematosus (SLE): Results of a Phase 2b Study[C]//ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY, 2019, 71.