錢(qián)鐘書(shū)的《圍城》中有這么一句話(huà)，“城外的人想進(jìn)來(lái)，城里的人想出去。”實(shí)際上，除了婚姻是一座圍城以外，創(chuàng )新藥同樣如此。

       最近，百奧泰接連宣布終止HER2靶向ADC BAT8001項目、Trop-2靶向ADC BAT8003以及PD-1單抗BAT1306等3個(gè)臨床階段項目，累計投入的近3.4億元研發(fā)資金“打水漂”。

       但就在過(guò)去的2020年，包括阿斯利康、默沙東、吉利德等跨國巨頭，卻在不斷通過(guò)授權引進(jìn)、收購等方式爭相布局ADC藥物。

       此外，國內布局雙抗項目最多的“雙抗之王”信達生物，近期又有一款雙抗新藥IBI321獲批臨床試驗。截至目前，信達已布局6個(gè)雙抗，其中有5個(gè)啟動(dòng)臨床。

       雖然ADC藥物、雙抗研發(fā)難度的確很大，讓很多企業(yè)無(wú)奈“想出去”?？扇杂泻芏嗥髽I(yè)“想進(jìn)去”，加快布局研發(fā)。

       為何創(chuàng )新藥會(huì )成為一座“圍城”，產(chǎn)生放棄和堅持兩種截然不同的矛盾？未來(lái)，又有哪些企業(yè)能最終勝出呢？

       一、創(chuàng )新藥成為“圍城”的底層邏輯

       我國創(chuàng )新藥成為一座“圍城”，實(shí)際上是有跡可循的。歸納來(lái)看，可以從政策端、技術(shù)端、商業(yè)模式三個(gè)角度進(jìn)行驗證。

       政策端：加快仿制藥向創(chuàng )新藥轉型步伐

       隨著(zhù)集采政策步伐加快，已經(jīng)從仿制藥推進(jìn)到生物類(lèi)似藥、中成藥等更多品類(lèi)。同時(shí)，2020年醫保談判也很好地詮釋了競爭激烈的抗癌藥PD-1單抗市場(chǎng)已經(jīng)處于紅海之中。

       另外，受益于工程師紅利等因素，CRO（醫藥研發(fā)外包）正在為創(chuàng )新藥企業(yè)提供極大助力。加之，我國近年來(lái)一直不斷出臺各項政策，鼓勵創(chuàng )新藥研發(fā)并逐步完善醫藥研發(fā)制度。

       在這些綜合因素作用下，我國加快了從仿制藥到創(chuàng )新藥強國的轉型步伐，藥企“想進(jìn)來(lái)”成為現象。

       據公開(kāi)數據顯示，2008-2018年，我國有41個(gè)1類(lèi)新藥獲批上市，其中有10個(gè)為2018年獲批。2016-2020年，國內共有194個(gè)創(chuàng )新藥上市，其中49個(gè)是本土創(chuàng )新藥，45個(gè)是境內外首次上市的1類(lèi)新藥?？梢?jiàn)，我國創(chuàng )新藥發(fā)展步伐從未減緩。

       因此，在諸多新藥研發(fā)進(jìn)度不斷加快的同時(shí)，研發(fā)是否成功、研發(fā)管線(xiàn)是否布局合理，一直成為市場(chǎng)的關(guān)注焦點(diǎn)，從而更快地形成了創(chuàng )新藥研發(fā)“想出去”和“想進(jìn)來(lái)”的圍城態(tài)勢。

       技術(shù)端：研發(fā)難度大，但回報也豐厚

       眾所周知，新藥研發(fā)存在高投入、耗時(shí)長(cháng)、高風(fēng)險的特性。一款新藥從開(kāi)始研發(fā)到最終上市，需要漫長(cháng)的時(shí)間，能否研發(fā)成功，不僅跟資金投入、研發(fā)實(shí)力等密切相關(guān)，藥物的技術(shù)化差異也是重要因素。

       據數據顯示，一萬(wàn)個(gè)候選化合物最終只有1個(gè)創(chuàng )新藥物能夠批準上市?？梢?jiàn)，新藥研發(fā)失敗的概率遠遠高于成功。

       比如，近期百奧泰終止的靶向Trop2的ADC藥物BAT8003，雖然在臨床前的評估中，研究證明其擁有良好的耐受性及PK特征以及良好療效。 但是，由于BAT8003與此前III期臨床失敗的BAT8001技術(shù)特征有類(lèi)似，均連接了batansine，存在較高的臨床開(kāi)發(fā)風(fēng)險。

       不過(guò)，雖然創(chuàng )新藥研發(fā)難度大、失敗率高，但是一旦研發(fā)成功并獲批上市，回報還是相當豐厚的。

       由于創(chuàng )新藥凈利潤率較高，藥品上市后數年內即可收回前期研發(fā)成本，而且部分藥物以對外授權的方式獲得授權收入，無(wú)需學(xué)術(shù)推廣等其他費用，利潤更加可觀(guān)。

       例如，沃森生物歷時(shí)近15年研發(fā)成功的中國 第一個(gè)、全球第二個(gè)13價(jià)肺炎**，終于在2019年底獲批上市，打破了輝瑞在進(jìn)口**上的長(cháng)期壟斷地位

       2020年，13價(jià)肺炎**全年批簽發(fā)近1089萬(wàn)劑，同比大幅增長(cháng)129%，其中輝瑞約642萬(wàn)支，占比59%，同比增長(cháng)35%；沃森447萬(wàn)支，占比41%，新增銷(xiāo)售收入約16億元，使得公司2020年業(yè)績(jì)大增。

       商業(yè)模式：影響研發(fā)管線(xiàn)布局的關(guān)鍵因素

       實(shí)際上，由于新藥研發(fā)存在技術(shù)風(fēng)險、市場(chǎng)風(fēng)險、資金風(fēng)險、環(huán)境風(fēng)險、管理風(fēng)險和生產(chǎn)風(fēng)險等六大類(lèi)風(fēng)險，醫藥企業(yè)“想出去”的現象不只出現在國內，包括輝瑞、羅氏、默沙東、GSK等外資巨頭，也終止過(guò)不少已進(jìn)入III期臨床研究的項目，損失數十億美金。

       藥企終止新藥研發(fā)項目的原因，或是由于藥物的理化性質(zhì)，比如藥物的有效性、安全性等達不到要求；或是基于商業(yè)模式、投入產(chǎn)出比的考量等。

       例如，此次百奧泰宣布終止的已經(jīng)進(jìn)入臨床II期階段的PD-1單抗BAT1306，正是考慮到當下PD-1產(chǎn)品市場(chǎng)競爭激烈，出現賽道擁堵的情況。加上，由于研發(fā)進(jìn)度尚處于早期階段，后續如果繼續研發(fā)還需要耗費公司大量人力財力，所以即便已累計投入研發(fā)5197.45萬(wàn)元會(huì )“打水漂”，也要終止該項目，以便重新配置公司研發(fā)資源，聚焦研發(fā)管線(xiàn)中的優(yōu)勢項目。

       除此以外，國內還有很多企業(yè)的PD-1單抗研發(fā)項目仍處于臨床III期，II期、Ⅰ期階段則更多。這些布局較晚、錯失先發(fā)優(yōu)勢的企業(yè)，要么存在研發(fā)實(shí)力不足，要么產(chǎn)品管線(xiàn)布局太繁雜、沒(méi)有做出差異化等問(wèn)題。

       因此，決定創(chuàng )新藥企業(yè)能否更好地解決“想進(jìn)來(lái)”的問(wèn)題，要看管理層如何基于商業(yè)模式進(jìn)行研發(fā)管線(xiàn)的布局和研發(fā)。

       二、“想進(jìn)來(lái)”的深層問(wèn)題：研發(fā)進(jìn)入“深水區”、國際化步伐

       正如前文所言，不管新藥研發(fā)如何高投入、高風(fēng)險，隨著(zhù)集采進(jìn)入“深水區”、創(chuàng )新藥轉型成為大趨勢等，藥企若想在激烈的市場(chǎng)競爭中存活，除了要預先做好“想出去”的風(fēng)險預判、退出機制管理以外，更要處理好“想進(jìn)來(lái)”的問(wèn)題。

       以往，藥企只需要解決“想進(jìn)來(lái)”的表層問(wèn)題，也就是盡可能多地快速布局不同的產(chǎn)品管線(xiàn)，能滿(mǎn)足資本市場(chǎng)對企業(yè)轉型創(chuàng )新藥的認可，讓公司股價(jià)、市值雙雙得到提升即可。但正因如此，如今不僅PD-1的泡沫炒得很高，創(chuàng )新藥資本市場(chǎng)的泡沫也存在高估現象。

       因此，隨著(zhù)我國創(chuàng )新藥研發(fā)不斷進(jìn)入“深水區”后，就會(huì )倒逼真正的創(chuàng )新與優(yōu)化設計、更好地解決未被滿(mǎn)足的臨床需求，資本市場(chǎng)的估值體系也會(huì )發(fā)生改變。

       可以預見(jiàn)，在“大浪淘沙始見(jiàn)金”的發(fā)展趨勢下，未來(lái)無(wú)奈宣布退出研發(fā)難度大的雙抗、ADC藥物等研發(fā)項目的公司，百奧泰不是第一個(gè)，也不會(huì )是最后一個(gè)。

       之所以信達生物、恒瑞醫藥等創(chuàng )新藥巨頭仍在加快布局雙抗、ADC藥物的布局研發(fā)，一方面是由于國內PD-1單抗市場(chǎng)已經(jīng)出現紅海，后續利潤回報逐漸減少。另一方面，則是為了占據先發(fā)優(yōu)勢，率先搶占市場(chǎng)份額。

       近期，君實(shí)生物與阿斯利康達成戰略合作、特瑞普利單抗成為首 個(gè)向美國FDA提交上市申請的國產(chǎn)抗PD-1單抗等消息，不僅為國產(chǎn)PD-1單抗“出海”樹(shù)立了典范，還反映出國內藥企“想進(jìn)來(lái)”（開(kāi)拓海外市場(chǎng)、對標跨國巨頭）的必然趨勢。

       除了君實(shí)以外，恒瑞、百濟神州、信達等都進(jìn)行過(guò)海外授權交易（Lisence out）。

       早在2015年6月，信達就與禮來(lái)制藥達成合作，在中國共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化包括PD-1單抗藥物信迪利單抗在內的腫瘤藥物。2018年9月，雙方加大戰略合作，禮來(lái)將獲得信迪利單抗在中國以外地區的獨家許可，包括北美、歐洲及其他地區，并計劃在美國和其他市場(chǎng)注冊達伯舒。作為回報，禮來(lái)付給信達累計超10億美元款項和兩位數比例的凈銷(xiāo)售額提成。

       2020年4月，恒瑞也將卡瑞利珠單抗授權給韓國CG公司，后者將根據實(shí)際年凈銷(xiāo)售額向恒瑞支付累計不超過(guò)8425萬(wàn)美元的里程碑款。

       國產(chǎn)PD-1單抗“出海”的底層邏輯，就在于市場(chǎng)的天花板、紅海市場(chǎng)已現，要么后續不斷推進(jìn)多適應癥以及與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合療法研發(fā)，擴充學(xué)術(shù)推廣團隊，控制成本、擴大產(chǎn)能優(yōu)勢，要么借助跨國巨頭在海外成熟的銷(xiāo)售渠道，分享全球單抗市場(chǎng)。

       例如，恒瑞醫藥借助其獲批多個(gè)大適應癥，以及萬(wàn)人銷(xiāo)售團隊規模等優(yōu)勢，讓其2019年6月才獲批上市（國內第三個(gè)）、錯失先發(fā)優(yōu)勢的卡瑞利珠單抗，商業(yè)化表現遠好于占據先發(fā)優(yōu)勢的君實(shí)和信達等。

       此外，雖然百濟的替雷利珠單抗是四家企業(yè)中最后獲批上市的（2019年12月），但是卻能在今年1月2日，將多個(gè)國家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權益授權給諾華，獲得首付款高達6.5億美元，總交易金額超過(guò)22億美元，創(chuàng )下了迄今為止國內單品種藥物授權交易金額最高和首付金額最高的國內藥物授權合作項目“雙紀錄”。

       而君實(shí)雖然在國內市場(chǎng)的銷(xiāo)售暫時(shí)失利，但卻占據了布局“出海”的先發(fā)優(yōu)勢，得到了國際化的認可。

       目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予1項突破性療法認定、1項快速通道認定和3項孤兒藥資格認定。最近，君實(shí)還向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌（NPC）的生物制品許可申請（BLA），成為首 個(gè)向美國FDA提交上市申請的國產(chǎn)抗PD-1單抗。

       最重要的是，君實(shí)還有望通過(guò)聯(lián)手具有豐富的全球化銷(xiāo)售經(jīng)驗，并且在國內縣域市場(chǎng)擁有推廣能力的阿斯利康中國，補齊銷(xiāo)售短板，并加快全球商業(yè)化步伐。

       三、誰(shuí)能最終勝出？

       總結來(lái)看，隨著(zhù)政策扶持、集采加速進(jìn)入深水區以后，我國仿制藥將加快向創(chuàng )新藥轉型。與此同時(shí)，創(chuàng )新藥研發(fā)也會(huì )回歸真正的創(chuàng )新與優(yōu)化設計，更好地解決未被滿(mǎn)足的臨床需求。

       在醫藥行業(yè)頻繁上演“想進(jìn)來(lái)”和“想出去”的圍城大戲時(shí)，資本市場(chǎng)也會(huì )重估創(chuàng )新藥企業(yè)的投資價(jià)值。

       最終，只有那些真正達到“想進(jìn)來(lái)”的深度層面，也就是研發(fā)團隊、銷(xiāo)售實(shí)力強勁，并且能快速搶占國際化市場(chǎng)的優(yōu)秀企業(yè)，才能獲得投資者的青睞。