為深入貫徹“四個(gè)最嚴”要求，進(jìn)一步推進(jìn)落實(shí)企業(yè)主體責任，指導和規范企業(yè)監督檢查缺陷整改工作，實(shí)現風(fēng)險閉環(huán)管理，防范化解藥品安全風(fēng)險，依據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國**管理法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》等法律法規，結合監管實(shí)際，我局制定了《藥品生產(chǎn)監督檢查缺陷整改指南（試行）》，現予發(fā)布。

       特此通告。

       遼寧省藥品監督管理局

       2021年2月10日

       藥品生產(chǎn)監督檢查缺陷整改指南

       （試行）

       一、適用范圍

       遼寧省內藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)對遼寧省藥品監督管理局實(shí)施許可檢查、常規檢查、有因檢查等監督檢查過(guò)程中發(fā)現的缺陷所進(jìn)行的整改，適用本指南。

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)可根據缺陷及整改的實(shí)際情況，基于本指南提出的通用性要求，在整改過(guò)程中予以細化和完善。

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)對遼寧省藥品監督管理局基于監督檢查作出的風(fēng)險提示或告誡，可參照本指南進(jìn)行整改。

       二、基本原則

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施整改時(shí)，要突出體現針對性、系統性、科學(xué)性、有效性原則，從監督檢查發(fā)現的缺陷入手，運用風(fēng)險管理理念，圍繞品種特性和控制要點(diǎn)，深入調查、全面分析缺陷產(chǎn)生的根本原因，科學(xué)評估對藥品質(zhì)量的潛在影響，采取與之相適應的風(fēng)險控制措施，制定有針對性的糾正預防措施，舉一反三系統整改，并對糾正預防措施的實(shí)施結果和整改效果進(jìn)行審核評價(jià)。通過(guò)定期開(kāi)展風(fēng)險回顧，持續確認糾正預防措施的有效性，實(shí)現風(fēng)險閉環(huán)，確保上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)在整改實(shí)施過(guò)程中，要注重不同缺陷之間的關(guān)聯(lián)性，強化組織協(xié)調和部門(mén)之間的溝通協(xié)作；要明確并落實(shí)調查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改審核、整改效果評價(jià)、整改報告撰寫(xiě)等各環(huán)節的整改責任，通過(guò)逐級審核層層把關(guān)。整改實(shí)施的全過(guò)程要做到見(jiàn)人、見(jiàn)事、見(jiàn)責任、見(jiàn)措施、見(jiàn)成效，杜絕整改走過(guò)場(chǎng)、形式化、就事論事。

       三、整改要求

       （一）整改責任落實(shí)

       1.法定代表人或主要負責人

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人或主要負責人，作為企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的最高管理者，要切實(shí)發(fā)揮領(lǐng)導作用，對缺陷整改全面負責；要做好缺陷整改的組織策劃，提供必要的人力資源和資金保障，確保質(zhì)量管理部門(mén)獨立行使監督評價(jià)職責，嚴格要求缺陷相關(guān)部門(mén)密切溝通，高效落實(shí)質(zhì)量管理部門(mén)提出的整改要求，保證缺陷整改有效實(shí)施；要通過(guò)實(shí)施整改，系統地解決企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理當中存在的實(shí)際問(wèn)題。

       2.質(zhì)量負責人

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量負責人，要切實(shí)履行質(zhì)量管理職責，組織質(zhì)量管理部門(mén)參與各項缺陷的調查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改審核、整改效果評價(jià)等整改過(guò)程；要監督缺陷整改責任部門(mén)按照計劃全面落實(shí)整改要求；要組織質(zhì)量管理部門(mén)對缺陷整改責任部門(mén)的整改結論進(jìn)行評價(jià)，并提出改進(jìn)建議，確保采取的風(fēng)險控制措施能夠有效防控風(fēng)險；要組織質(zhì)量管理部門(mén)撰寫(xiě)整改報告，并進(jìn)行審核批準。

       3.缺陷整改責任部門(mén)

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的缺陷整改相關(guān)責任部門(mén)，要主動(dòng)落實(shí)整改責任，認真履行調查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改實(shí)施、整改審核等職責，保證缺陷整改按照計劃推進(jìn)實(shí)施；要在缺陷整改過(guò)程中追根溯源開(kāi)展調查評估，并主動(dòng)配合其他部門(mén)開(kāi)展關(guān)聯(lián)性調查，深入分析缺陷成因及其關(guān)聯(lián)性因素，及時(shí)糾正預防系統性風(fēng)險隱患，保證缺陷整改的質(zhì)量和效果。

       （二）缺陷整改要求

       1.調查分析

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要遵循科學(xué)、客觀(guān)的原則，結合企業(yè)組織機構、產(chǎn)品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)等，以充分的研究驗證和數據分析為依據，開(kāi)展缺陷根本原因調查，排查缺陷成因及可能因素。

       2.風(fēng)險評估

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要基于人員管理、廠(chǎng)房設施、生產(chǎn)設備、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等各環(huán)節的調查分析情況，結合品種特性、適應癥、使用人群及市場(chǎng)銷(xiāo)售狀況等因素，綜合評估缺陷造成危害的可能性和嚴重性，評估其對質(zhì)量管理體系某一環(huán)節、相關(guān)環(huán)節直至整個(gè)質(zhì)量管理體系的影響。

       3.風(fēng)險控制

       （1）明確存在安全隱患的風(fēng)險控制

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要依據風(fēng)險評估結果，對識別出的法律法規符合性風(fēng)險，上市藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性風(fēng)險，以及可能引發(fā)的輿情風(fēng)險等，立即采取與風(fēng)險級別相適應的風(fēng)險控制措施（如主動(dòng)召回、暫停銷(xiāo)售、暫停生產(chǎn)等），合理確定風(fēng)險控制范圍，及時(shí)消除危害，將藥品安全風(fēng)險降低至可控、可接受程度。

       （2）改進(jìn)生產(chǎn)質(zhì)量管理的風(fēng)險控制

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要依據風(fēng)險評估結果，根據缺陷成因及其潛在影響，制定實(shí)施糾正預防措施，及時(shí)有效地管控不同級別的風(fēng)險，持續改進(jìn)質(zhì)量管理體系，提升生產(chǎn)質(zhì)量管理能力，防止同類(lèi)缺陷再次發(fā)生。

       ①糾正措施

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施的糾正措施，要確保與缺陷成因及產(chǎn)生風(fēng)險的級別相適應，防止其不利影響進(jìn)一步擴大，按照整改時(shí)限要求推進(jìn)落實(shí)，并對糾正措施的有效性進(jìn)行評估和確認。

       ②預防措施

       為避免同類(lèi)缺陷再次發(fā)生，避免與缺陷相關(guān)的環(huán)節、相關(guān)的產(chǎn)品等受到類(lèi)似影響，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要合理制定預防措施并組織實(shí)施。同時(shí)，要制定風(fēng)險回顧計劃，持續確認糾正預防措施的有效性。

       4.整改審核

       缺陷整改完成后，缺陷整改責任部門(mén)負責人要對整改情況進(jìn)行審核，逐項形成整改結論。如在整改時(shí)限內不能完成整改的，如驗證、穩定性考察、設備變更、車(chē)間改擴建等，缺陷整改責任部門(mén)要制定切實(shí)可行的整改計劃，并對未完成整改的缺陷可能繼續產(chǎn)生的影響進(jìn)行評估，確保所產(chǎn)生的風(fēng)險可控、可接受。整改結論和整改計劃均應履行審核批準程序，整改計劃要明確跟進(jìn)落實(shí)的責任人。

       5.整改效果評價(jià)

       缺陷整改責任部門(mén)完成整改后，質(zhì)量管理部門(mén)要匯總各責任部門(mén)的整改情況、整改結論、整改計劃（如有），對整改措施的有效性逐項進(jìn)行評價(jià)。對于評價(jià)結果認為整改措施不充分、整改結果不符合預期的，應要求相關(guān)責任部門(mén)采取進(jìn)一步的整改措施，直至整改落實(shí)到位。

       （三）整改報告撰寫(xiě)

       質(zhì)量管理部門(mén)確認所有缺陷均已整改到位后，組織撰寫(xiě)整改報告。整改報告要確保內容真實(shí)完整，表述清晰準確，如實(shí)反映整改實(shí)施情況。整改報告應至少包含缺陷描述、缺陷調查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改審核、整改效果評價(jià)等內容，針對缺陷成因及風(fēng)險評估情況，逐項描述風(fēng)險控制措施及實(shí)施結果，并注明具體的責任部門(mén)和責任人。

       質(zhì)量管理部門(mén)完成整改報告撰寫(xiě)后，要履行審核批準程序，提請質(zhì)量負責人批準，并匯總缺陷整改過(guò)程中產(chǎn)生的文件、記錄等證明性材料，隨整改報告一并歸檔備查。

       （四）整改報告提交

       藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)向藥品監管部門(mén)提交整改報告時(shí)，應將監督檢查判定為嚴重缺陷、主要缺陷以及涉及廠(chǎng)房設施、生產(chǎn)檢驗條件變化和檢驗檢測結果的缺陷的相關(guān)證明性材料隨整改報告一并報送，并保證其真實(shí)性和一致性。對于在規定時(shí)限內不能完成整改的，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)可將制定的整改計劃作為對應缺陷的階段整改完成情況列入整改報告，并說(shuō)明相關(guān)影響的評估結果及臨時(shí)采取的風(fēng)險控制措施。

       在整改計劃全部完成后，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照本指南要求形成補充整改報告，經(jīng)質(zhì)量負責人批準后，報送藥品監管部門(mén)。

       四、整改報告示例

       為有助于藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)理解和把握本指南關(guān)于調查分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、整改審核等整改環(huán)節的規范要求，在整改實(shí)施過(guò)程中有所遵循和參考，以下通過(guò)一個(gè)虛擬案例進(jìn)行具體闡述：

       1.缺陷描述

       某企業(yè)《成品審核放行規程》規定由質(zhì)量受權人負責成品放行，但該文件及人員崗位職責中未明確界定各層級人員在成品審核放行中的具體工作職責、工作內容及工作要求?，F場(chǎng)檢查發(fā)現，該企業(yè)在批號為20190803、20190804、20190805、20190901、20190902的A注射液的成品放行審核過(guò)程中，各級人員均未發(fā)現有關(guān)物質(zhì)單雜I、單雜II的計算差錯，成品放行審核過(guò)程失控。企業(yè)對臨時(shí)轉崗的檢驗員B培訓不到位，變更管理存在不足。上述批次A注射液的有關(guān)物質(zhì)檢查，采用自身對照法測定單雜I、單雜II及其他未知雜質(zhì)，相關(guān)檢驗記錄顯示，檢驗員B在有關(guān)物質(zhì)檢查結果計算過(guò)程中，誤將單雜II的校正因子和峰面積用于單雜I的計算（單雜I、單雜II的校正因子和標準限值均不同），導致單雜I、單雜II的檢驗結果錯誤，上述產(chǎn)品已經(jīng)放行，其中批號為20190803、20190804的A注射液已上市銷(xiāo)售。檢查組現場(chǎng)要求企業(yè)擴大調查范圍，評估在庫產(chǎn)品及已上市產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險，并采取必要的風(fēng)險控制措施。

       2.調查分析

       按照崗位職責，由質(zhì)量受權人、QA負責人、QC負責人組織對該項缺陷進(jìn)行調查和分析。

       **年**月**日，我公司組織召開(kāi)調查分析會(huì )，質(zhì)量受權人、QA負責人、批記錄審核人員D、QC負責人、QC檢驗員B、檢驗復核人員C參會(huì )。參會(huì )人員對A注射液有關(guān)物質(zhì)檢驗操作規程和成品檢驗記錄進(jìn)行審核，單雜I、單雜II的計算使用同一計算公式，記錄中單雜I、單雜II的校正因子均以f標示，計算中存在混淆風(fēng)險。檢驗員B臨時(shí)由其他產(chǎn)品的檢驗崗位調轉到A注射液的成品檢驗崗位，崗前培訓僅以檢驗員B自學(xué)崗位操作規程的方式開(kāi)展，人員變更情況未履行變更控制程序，且在成品審核放行記錄中未體現該項變更。檢驗復核人員C缺少A注射液的檢驗經(jīng)驗，后續批記錄審核人員對該項記錄未重點(diǎn)關(guān)注，導致成品放行審核層層失控。

       會(huì )議要求QC部門(mén)立即開(kāi)展全面自查，QA批記錄審核人員參與并監督實(shí)施。進(jìn)一步追查檢驗員B臨時(shí)轉崗承擔A注射液檢驗的相關(guān)成品檢驗記錄，由具有A注射液檢驗經(jīng)驗的人員對檢驗員B的成品檢驗記錄進(jìn)行再次審核，確認檢驗結果是否符合國家標準規定。QC部門(mén)排查其他產(chǎn)品檢驗崗位是否存在臨時(shí)變更檢驗人員的情況，對相關(guān)檢驗記錄進(jìn)行再次審核。

       會(huì )議決定，在缺陷調查分析、風(fēng)險評估期間，將已審核放行的A注射液在庫產(chǎn)品及存在類(lèi)似情況的其他產(chǎn)品變更為待驗狀態(tài)，暫停放行和銷(xiāo)售。

       缺陷調查及分析責任部門(mén)：質(zhì)量受權人、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部。

       缺陷調查及分析責任人：質(zhì)量受權人、QA負責人、批記錄審核人員D、QC負責人、QC檢驗員B、檢驗復核人員C。

       缺陷整改責任部門(mén)：質(zhì)量受權人、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部。

       缺陷整改責任人：質(zhì)量受權人、QA負責人、批記錄審核人員D、QC負責人、QC檢驗員B、檢驗復核人員C。

       3.風(fēng)險評估

       **年**月**日，企業(yè)法定代表人或企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人、QA負責人、批記錄審核人員D、QC負責人、QC檢驗員B、檢驗復核人員C及檢驗記錄再審核人員參加風(fēng)險評估會(huì )。根據調查分析情況及檢驗記錄再次審核結果，對相關(guān)已上市銷(xiāo)售的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險評估，分類(lèi)提出風(fēng)險控制及整改意見(jiàn)。

       經(jīng)再次審核，其中，***批次A注射液檢驗記錄存在計算錯誤，**批次已上市銷(xiāo)售，**批次已放行但未上市銷(xiāo)售，均未發(fā)現不符合國家標準規定的情況，但發(fā)現有***批次接近國家標準限度。其他檢驗人員變更及檢驗記錄未發(fā)現存在計算錯誤的情況。

       回顧A注射液的持續穩定性考察數據，該產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)在有效期存在線(xiàn)性升高的趨勢。經(jīng)綜合評估，判定批號為20190802、20190903、20190904的A注射液存在有效期內有關(guān)物質(zhì)超出國家標準規定的風(fēng)險，決定對已上市銷(xiāo)售的批號為20190802、20190903的A注射液?jiǎn)?dòng)召回，對未上市銷(xiāo)售的批號為20190904的A注射液不予放行。

       風(fēng)險評估責任部門(mén)：質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部。

       風(fēng)險評估責任人：企業(yè)法定代表人或企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人、QA負責人、QC負責人、檢驗記錄再審核人員。

       4.風(fēng)險控制

       依據風(fēng)險評估結果，質(zhì)量保證部和質(zhì)量控制部制定相應的風(fēng)險控制措施，并按計劃組織實(shí)施。

       4.1明確存在安全隱患的風(fēng)險控制

       對已上市銷(xiāo)售的20190802、20190903批次A注射液立即啟動(dòng)主動(dòng)召回措施，追溯銷(xiāo)售流向信息，通知相關(guān)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)，暫停銷(xiāo)售相關(guān)批次產(chǎn)品。將未上市銷(xiāo)售的20190904批次A注射液在庫產(chǎn)品調整為待驗狀態(tài)，實(shí)施嚴格管控，暫停銷(xiāo)售，并將召回計劃和召回評估報告及時(shí)向省藥品監督管理局駐地稽查處報告。

       4.2糾正措施

       4.2.1對再次審核結果為接近國家標準限度的相關(guān)批次產(chǎn)品開(kāi)展調查，重點(diǎn)從原料藥質(zhì)量、原料藥儲存條件、滅菌設備的運行和維護保養、生產(chǎn)過(guò)程控制（如生產(chǎn)時(shí)間是否超出驗證范圍、配液溫度是否與工藝驗證一致、最終滅菌溫度和時(shí)間是否發(fā)生偏離）等方面進(jìn)行排查分析，并將使用相同批次原料藥生產(chǎn)的其他批次A注射液以及同一時(shí)間周期使用相同滅菌設備進(jìn)行最終滅菌其他批次A注射液納入調查范圍。

       經(jīng)調查，前述有關(guān)物質(zhì)接近國家標準規定的相關(guān)批次產(chǎn)品均使用設備編號為SZZZ02的滅菌設備進(jìn)行的最終滅菌，且該設備曾在**月**日A注射液生產(chǎn)時(shí)發(fā)生一起偏差，該偏差發(fā)生后，設備部更換了該設備的溫度控制探頭，而上述批次產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)間均為溫度控制探頭更換之前，具有明顯的關(guān)聯(lián)性。經(jīng)評估，該偏差未對其他批次A注射液的生產(chǎn)造成不利影響，相關(guān)風(fēng)險已得到有效控制。

       4.2.2修訂了《成品審核放行規程》，進(jìn)一步明確和細化了從事物料、中間產(chǎn)品、成品審核放行的各級人員的工作職責和審核內容，規定了審核要求，強化相關(guān)人員的質(zhì)量責任意識，完善了審核放行管理程序。對于成品審核放行的相關(guān)人員和A注射液成品檢驗相關(guān)人員進(jìn)行了崗位職責和崗位操作規程培訓，并對培訓效果進(jìn)行了評估。

       4.2.3修訂了A注射液成品檢驗記錄模板，以f1、f2表示單雜I、單雜II的校正因子，避免計算過(guò)程中發(fā)生差錯，并對相關(guān)人員進(jìn)行了針對性培訓，對培訓效果進(jìn)行了評估。

       實(shí)施糾正措施的責任部門(mén)：質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部、物控部、銷(xiāo)售部。

       實(shí)施糾正措施的責任人：企業(yè)法定代表人或企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人、***（質(zhì)量保證部）、***（質(zhì)量控制部）、***（生產(chǎn)部）、***（物控部）、***（銷(xiāo)售部）。

       4.3預防措施

       4.3.1將與藥品生產(chǎn)、檢驗相關(guān)人員的變更納入變更管理，并對變更控制情況進(jìn)行審核，必要時(shí)，應當體現在成品審核放行記錄中。

       4.3.2加強崗位操作人員調整的培訓、考核管理，明確崗位操作人員的上崗資格。

       4.3.3完善企業(yè)內部自檢機制，細化自檢內容及要求，以確保質(zhì)量管理體系有效運行。

       實(shí)施預防措施的責任部門(mén)：質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部。

       實(shí)施預防措施的責任人：***（質(zhì)量保證部）、***（質(zhì)量控制部）、***（生產(chǎn)部）。

       5.整改審核

       經(jīng)質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部、物控部、銷(xiāo)售部對本部門(mén)風(fēng)險控制措施實(shí)施情況的審核，截至**年**月**日，20190802、20190903批次A注射液已完成召回，產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險得到有效控制，相關(guān)文件記錄完成修訂、審批、分發(fā)，相關(guān)人員通過(guò)了培訓、考核，各項糾正預防措施均得以有效實(shí)施。

       此項缺陷已完成整改，缺陷整改審核意見(jiàn)已報告質(zhì)量保證部。

       整改審核責任部門(mén)：質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部、物控部、銷(xiāo)售部。

       整改審核責任人：***（質(zhì)量保證部）、***（質(zhì)量控制部）、***（生產(chǎn)部）、***（物控部）、***（銷(xiāo)售部）。