2月16日，美國心臟/卒中協(xié)會(huì )（AHA/ASA）官方期刊STROKE雜志正式發(fā)表了依達拉奉右莰醇治療急性缺血性卒中（Treatment of Acute Ischemic Stroke with Edaravone Dexborneol, TASTE）Ⅲ期臨床研究結果。相比于依達拉奉，依達拉奉右莰醇顯著(zhù)提高了AIS患者90天功能獨立的比例。這一來(lái)自中國本土的大規模臨床研究登上國際腦血管臨床研究權威雜志，代表了中國創(chuàng )新藥在此領(lǐng)域的一次重大突破！

       TASTE是一項多中心、隨機雙盲、陽(yáng)性對照III期臨床研究，由國家神經(jīng)系統疾病臨床研究中心、首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院王擁軍教授牽頭在全國48個(gè)醫學(xué)中心開(kāi)展?；贗II期臨床研究的良好結果，依達拉奉右莰醇已于2020年7月30日在中國獲批上市。

       歷經(jīng)曲折，卒中神經(jīng)保護路在前方

       據全球疾病負擔研究估計，中國已成為卒中終生風(fēng)險最高和疾病負擔最重的國家，高達39.3%。

       再灌注治療和神經(jīng)保護治療是缺血性卒中治療的重要手段。近些年，再灌注治療已經(jīng)取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，但神經(jīng)保護劑在卒中治療的探索一直面臨基礎-臨床轉化的困境。為了突破這一困境，美國卒中治療開(kāi)發(fā)圓桌會(huì )議（STAIR）從1999年至今，對神經(jīng)保護劑的研究提出了諸多標準化的建議，以提高潛在療法的成功率。

       神經(jīng)保護研究理念的進(jìn)步為人們提供了信心，缺血性卒中基礎理論缺血瀑布（級聯(lián)）學(xué)說(shuō)則為多靶點(diǎn)神經(jīng)保護劑奠定了理論基礎。缺血級聯(lián)反應是造成腦神經(jīng)細胞損傷的元兇，包括多種不同的通路：能量代謝障礙、梗死周?chē)毖跞O化、鈣超載、興奮性氨基酸**、氧化應激損傷、炎癥反應等[1]。不同通路可在不同時(shí)間點(diǎn)發(fā)生，彼此重疊并相互聯(lián)系，互為因果，形成惡性循環(huán)。因此STAIR的推薦意見(jiàn)指出，單一機制藥物難以對復雜的級聯(lián)反應進(jìn)行有效調控，可能需要具有多重作用的藥物聯(lián)合。

       STAIR策略助力神經(jīng)保護大門(mén)重啟，雙靶點(diǎn)神經(jīng)保護劑突顯治療優(yōu)勢

       依達拉奉右莰醇為依達拉奉和右莰醇兩種活性成分組成的復方制劑，依達拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，可清除多種自由基[2]；右莰醇是雙環(huán)單萜類(lèi)化合物，可抑制腦缺血再灌注導致的炎性細胞因子TNF-α、IL-1β的表達和致炎蛋白COX-2、iNOS的表達，進(jìn)而可能減少細胞凋亡、壞死[3] 。

       依達拉奉右莰醇相關(guān)研究依照STAIR原則進(jìn)行設計及實(shí)施。臨床前階段，通過(guò)藥物兩種組分不同配比和劑量的研究，發(fā)現依達拉奉和右莰醇以4:1的配比聯(lián)合應用時(shí)，再灌注動(dòng)物模型的神經(jīng)損傷顯著(zhù)緩解[4] 。

       在涉及400例缺血性卒中患者的Ⅱ期臨床試驗中，依達拉奉右莰醇中劑量組（37.5mg）顯示出了療效趨勢及較好的安全性，為Ⅲ期臨床研究順利完成了劑量探索及療效初步驗證[5]。

       2015年啟動(dòng)的Ⅲ期臨床試驗入組了1200例發(fā)病時(shí)間在48h內的急性缺血性卒中患者，旨在評估依達拉奉右莰醇對比依達拉奉對急性缺血性卒中的療效和安全性，共1165例患者進(jìn)入了改良意向性（mITT）分析，分別在臨床常規治療的基礎上連續接受了依達拉奉右莰醇（585例）和依達拉奉（580例）治療14天。

       研究的主要終點(diǎn)指標為第90天改良Rankin量表（mRS）評分≤1的患者占比。次要療效終點(diǎn)包括治療第90天mRS評分，治療第14天美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分相比基線(xiàn)時(shí)的變化，治療第14天、30天、90天NIHSS評分0-1的比例等。

       結果顯示，對于主要療效終點(diǎn)，依達拉奉右莰醇組第90天mRS評分在0~1分的受試者比例顯著(zhù)高于依達拉奉組，分別為67.18%和58.97%（優(yōu)勢比OR=1.42，95%CI：1.12~1.81，P=0.004) ，主要療效終點(diǎn)結果在各亞組之間基本一致。

       安全性上，兩組在整體不良反應的發(fā)生率、嚴重不良反應發(fā)生率、死亡人數等方面相似。

       點(diǎn)亮生命的“半暗帶”，為卒中患者搶時(shí)間

       AIS的治療就是在與時(shí)間賽跑，無(wú)論神經(jīng)保護劑、靜脈溶栓或血管內治療，其目標都是缺血半暗帶，即隨著(zhù)持續缺血，有很大風(fēng)險發(fā)展為梗塞或死亡的腦組織。AIS患者從發(fā)病到抵達院的過(guò)程中，缺血核心仍在不斷發(fā)展，如果能使用藥物減慢缺血核心的擴展，當患者抵達中心醫院時(shí)將有更多的腦組織可以被拯救，尤其是對于位于醫療水平有限，發(fā)病至醫院時(shí)間更長(cháng)地區的患者來(lái)說(shuō)意義重大。依達拉奉右莰醇III期臨床結果無(wú)疑給全球神經(jīng)保護研究帶來(lái)希望，也為中國急性腦卒中患者增加了一個(gè)可供選擇的有效藥物。

       STROKE前任主編、世界卒中協(xié)會(huì )（WSO）主席Marc Fisher教授認為，依達拉奉和右莰醇組合可能起到了神經(jīng)保護+功能恢復的雙重功效，希望未來(lái)有進(jìn)一步的研究這兩方面各自獨立的療效。將具有神經(jīng)保護或促進(jìn)功能恢復藥物組合起來(lái)是一種非常有吸引力的策略，研發(fā)具有類(lèi)似多重功能的藥物將是未來(lái)趨勢。

       附：原文摘要

       Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke——A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial

       依達拉奉右莰醇對比依達拉奉單藥治療急性缺血性卒中：一項III期、隨機、雙盲、對照試驗

       背景和目的：依達拉奉右莰醇由依達拉奉和右莰醇構成，是一種新型神經(jīng)保護劑，在動(dòng)物模型中具有抗氧化和抗炎的協(xié)同效應。本臨床試驗旨在檢驗依達拉奉右莰醇和依達拉奉對急性缺血性卒中（AIS）患者90天功能結局的影響。

       方法：2015年5月至2016年12月在中國的48家醫院進(jìn)行多中心隨機雙盲對照III期臨床試驗。入組標準包括：診斷為AIS；年齡35~80歲；美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分4~24；AIS發(fā)作時(shí)間不超過(guò)48小時(shí)。將AIS患者按照1:1的比例隨機分成兩個(gè)治療組：輸注依達拉奉右莰醇14天或注射依達拉奉。主要終點(diǎn)指標為隨機分組后第90天改良Rankin量表（mRS）評分≤1的患者占比。

       結果：1165名AIS患者被隨機分配至依達拉奉右莰醇組（n=585）或依達拉奉組（n=580）。依達拉奉右莰醇組在隨機分組后第90天出現良好功能結局的患者占比明顯高于依達拉奉組（mRS評分≤1：67.18% vs 58.97%；比值比[OR]：1.42；95%置信區間[CI]：1.12-1.81；P=0.004）。預設亞組分析顯示，女性患者的獲益比男性患者大（[2.26, 1.49-3.43] vs. [1.14, 0.85-1.52]）。

       結論：在A(yíng)IS發(fā)作后48小時(shí)內給予依達拉奉右莰醇和依達拉奉時(shí)，依達拉奉右莰醇組的90天良好功能結局更好，特別是對于女性患者。

       參考文獻：

       [1] Kaur H, Prakash A, Medhi B. Drugtherapy in stroke: from preclinical to clinical studies[J]. Pharmacology.2013;92(5-6):324-34.

       [2] Watanabe T etal, The novel antioxidant edaravone: from bench to bedside[J]. CardiovascularTherapeutics26 (2008) 101–114.

       [3] Liu R, Zhang L, Lan X, et al. Protection by borneol on cortical neurons against oxygen-glucose deprivation/reperfusion: involvement of anti-oxidation and anti-inflammation through nuclear transcription factor κappaB signaling pathway. Neuroscience[J]. 2011;176:408-419.

       [4] Wu HY, Tang Y, Gao LY,et al. The synergetic effect of edaravone and borneol in the rat model ofischemic stroke[J]. Eur J Pharmacol. 2014 Oct 5;740:522-31.

       [5] Xu J,Wang Y, Wang A, et al. Safety and efficacy of Edaravone Dexborneol versusedaravone for patients with acute ischaemic stroke: a phase II, multicentre,randomised, double-blind, multiple-dose, active-controlled clinical trial[J].Stroke Vasc Neurol. 2019 Apr 22;4(3):109-114.