曲妥珠單抗——HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的用藥“金標準”
曲妥珠單抗（英文名為T(mén)rastuzumab，商品名為赫賽?。?，是由基因泰克（羅氏的子公司）研發(fā)的一種人源化IgG1κ型單克隆抗體，其與腫瘤細胞上的HER2結合并介導抗體依賴(lài)的細胞毒作用（ADCC）。于1998年9月25日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，2000年8月28日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準，2001年4月22日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準，2002年9月5日獲得中國食f品藥品監督管理局（CFDA）批準上市，并由羅氏（美國的基因泰克，日本的中外制藥）在美國、歐洲、日本和中國市場(chǎng)銷(xiāo)售。
曲妥珠單抗作為抗HER2單克隆抗體靶向HER2，通過(guò)將自身附著(zhù)在HER2上來(lái)阻止人體表皮生長(cháng)因子在HER2上的附著(zhù)，從而阻斷癌細胞的生長(cháng)，并可以刺激人體自身的免疫細胞去摧毀癌細胞，其作用機理包括：1）抗HER2單抗可以結合HER2的細胞外結構域，并且在與受體結合后，下調HER2的表達；2）與HER2結合后，抗HER2單抗下調了PI3K通路信號傳導和細胞周期進(jìn)展的下游介質(zhì)，例如細胞周期蛋白D1；3）抗HER2單抗不僅抑制HER2信號傳導途徑，還引發(fā)針對HER2過(guò)表達細胞的免疫介導的應答。
根據藥智數據檢索得到曲妥珠單抗最新的中國說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的適應癥為：1）HER2陽(yáng)性的轉移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉移性乳腺癌。2）乳腺癌的輔助治療：本品單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類(lèi)抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療。3）HER2陽(yáng)性的轉移性胃癌：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過(guò)針對轉移性疾病治療的HER2陽(yáng)性的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
目前，曲妥珠單抗已被國內外乳腺癌診療指南推薦用于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者各階段的治療，成為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者全程規范化治療公認的“金標準”用藥。
我國乳腺癌治療藥物市場(chǎng)“喜憂(yōu)參半”
乳腺癌（Breast Cancer）是女性第一高發(fā)的惡性腫瘤，我國女性乳腺癌的發(fā)病高峰年齡為45-54歲，相比于歐美國家要提前10年左右。據國家癌癥中心2019年發(fā)布的數據顯示，2015年我國女性乳腺癌新發(fā)病人數為30.4萬(wàn)例，發(fā)病率為45.29/10萬(wàn)，死亡率為10.50/10萬(wàn)。特別是在每年新發(fā)乳腺癌病例中，約3%-10%的婦女在確診時(shí)即有遠處轉移。即使是早期患者中，也有30%-40%可發(fā)展為晚期，5年生存率僅為20%。我國晚期乳腺癌的診療形勢十分嚴峻。
伴隨乳腺癌分子生物學(xué)的研究的不斷深入，根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER2、Ki-67這四種指標，乳腺癌可以被分為5種分子亞型（具體原則如下表所示）：luminal A型、luminal B型（HER2陰性）、三陰型、HER2陽(yáng)性（HR陰性）、HER2陽(yáng)性（HR陽(yáng)性），其中HER2過(guò)表達型在所有乳腺癌中占比20%-25%，這種類(lèi)型的乳腺癌通常具有較高的臨床及病理分期和較差的預后。
根據三生國健科創(chuàng )版上市招股說(shuō)明書(shū)中引用的Frost & Sullivan報告，中國抗HER2單抗藥物市場(chǎng)從2014年的約14億元增長(cháng)至2018年的約32億元，期間年復合增長(cháng)率為23.9%。隨著(zhù)乳腺癌新藥的加速上市，預計該市場(chǎng)在2023年可達到約94億元的市場(chǎng)規模，2018年至2023年的年復合增長(cháng)率約為23.9%，并由2023年以約5.3%的年復合增長(cháng)率繼續增長(cháng)至2030年的約136億元。
中國曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥競爭格局
根據檢索，目前國內僅有1個(gè)復宏漢霖研發(fā)的曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥已經(jīng)獲批上市，值得注意的是，三生國健所研發(fā)的重組抗HER2人源化單克隆抗體伊尼妥單抗也已經(jīng)于2020年獲批上市，但根據三生國健所招股說(shuō)明書(shū)中披露的內容，其不屬于曲妥珠單抗的生物類(lèi)似藥。
另外，國內共有7個(gè)曲妥珠單抗的生物類(lèi)似藥處于III期臨床進(jìn)行中的階段。
市場(chǎng)準入政策利好，生物類(lèi)似藥將迎來(lái)春天
曲妥珠單抗于2017年談判進(jìn)入國家醫保乙類(lèi)目錄，每單位價(jià)格從24500元下降至7600元，降幅達到69%，并于2018年11月獲準被納入國家基本藥物目錄。2019年曲妥珠單抗談判進(jìn)入國家醫保乙類(lèi)目錄，每單位價(jià)格從7600元下降至5500元，同時(shí)限制以下情況方可支付：1）HER2陽(yáng)性的轉移性乳腺癌；2）HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者的輔助和新輔助治療，支付不超過(guò)12個(gè)月；3）HER2陽(yáng)性的轉移性胃癌患者。
截至2021年1月27日，中國已獲批并銷(xiāo)售的曲妥珠單抗僅有原研藥赫賽汀以及2020年由復宏漢霖研發(fā)的中國首 個(gè)上市的曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥。
另外，根據國家醫療保障局于2020年7月15-16日召開(kāi)的關(guān)于生物制品（含胰島素）和中成藥集中采購工作聽(tīng)取專(zhuān)家意見(jiàn)和建議的座談會(huì )可知，目前部分單抗類(lèi)品種已經(jīng)具備“1原研+2仿制”的集采條件，可能會(huì )率先選擇這部分品種進(jìn)行生物藥的集中采購試點(diǎn)。值得注意的是，曲妥珠單抗目前僅有原研藥和復宏漢霖的生物類(lèi)似藥獲批在中國上市，預計兩年內競爭格局不會(huì )改變，因此進(jìn)入集中采購可能還需要一段時(shí)間，并且隨著(zhù)大多數的單抗藥物通過(guò)談判進(jìn)入醫保目錄，以及生物類(lèi)似藥的上市，價(jià)格大幅下降，基于單抗藥物相對于化學(xué)藥有較高的生產(chǎn)成本的情況下，即使進(jìn)入集中采購，大幅降價(jià)的可能性也不大。
根據CDE于2020年7月20日發(fā)布的《注射用曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥臨床試驗指導原則》的通知，對于國外已上市的曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥，如申請在國內上市，可開(kāi)展一項橋接性的臨床有效性比對研究。因此，若曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥已經(jīng)在國外獲批上市，在中國開(kāi)展臨床試驗可能相比同類(lèi)在國外未上市的生物類(lèi)似藥的進(jìn)展速度略快。
綜上所述，曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥的競爭格局較為擁擠，競爭較為激烈，但是曲妥珠單抗在國內乳腺癌的治療地位比較穩固，國內整體市場(chǎng)空間巨大，此外，目前胃癌HER2檢測還需要繼續推廣，曲妥珠單抗在胃癌的治療中還存在很大的市場(chǎng)滲透空間。曲妥珠單抗進(jìn)入醫保后放量明顯，生物類(lèi)似藥上市后也不需要過(guò)多進(jìn)行學(xué)術(shù)推廣，可謂機遇與挑戰并存。
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