引言

       EGFR基因突變是亞洲人種非小細胞肺癌(NSCLC)中最常見(jiàn)的基因突變，中國患者突變率35-40%，常見(jiàn)突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。其中，EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）占EGFR突變的4%-10%，是一種概率較低的突變類(lèi)型。當前，還沒(méi)有針對EGFR ex20ins的靶向藥物上市，EGFR20ins突變患者的一線(xiàn)治療還是以化療為主。

       EGFR ex20ins

       EGFR基因常見(jiàn)突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。其中19號外顯子缺失突變占45%，21號外顯子L858R點(diǎn)突變占40-45%，這兩種突變?yōu)槌Ｒ?jiàn)突變。除19與21號外顯子外，在EGFR突變中有一種亞型，被稱(chēng)為EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins），突變的概率為4%-10%。

       20號外顯子負責轉錄E762-K823位置的氨基酸，其中包括由E762至M766密碼子構成的C-螺旋以及由A767至V774密碼子構成的環(huán)。C-螺旋及環(huán)結構異常是引起組織異常生長(cháng)、腫瘤形成的插入突變的常見(jiàn)位點(diǎn)。據Riess等研究，至今發(fā)現有超過(guò)60種獨特的EGFR 20外顯子插入突變形式。

       當前，針對EGFR20ins突變患者的一線(xiàn)治療以化療為主。通常選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療，或者化療聯(lián)合貝伐珠單抗。NCCN、CSCO等國內外指南對EGFR 20ins 均無(wú)特別推薦的治療方案，參照非驅動(dòng)基因突變NSCLC治療方案，療效有限。

       為更好的滿(mǎn)足EGFR 20ins突變腫瘤患者的臨床需求，已有多款靶向小分子抑制劑已在臨床研究當中，下面就對部分在研小分子抑制劑進(jìn)行介紹。

       EGFR ex20ins在研藥物簡(jiǎn)介

       TAS6417（CLN-081）

       TAS6417（現用名CLN-081）是日本大鵬制藥研發(fā)的一款小分子EGFR抑制劑，授權給美國Cullinan Oncology，目前在I/IIa期臨床試驗（NCT04036682）中，針對EGFR 20外顯子插入突變的復發(fā)性或晚期NSCLC。2021年1月，再鼎醫藥通過(guò)License in，與Cullinan Oncology達成獨家授權合作，以推進(jìn)CLN-081在大中華區的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化工作。

       2020年9月，歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )年會(huì )報道了它的1/2a期臨床試驗（NCT04036682）的初步數據。截至2020年9月1日，劑量遞增階段共納入22例EGFR 20外顯子插入突變肺腺癌患者，中位年齡65歲，男性50%，白人59%，亞洲人36%，PS 1分73%，PS0分27%，腦轉移2例（9%），均接受過(guò)含鉑化療，12例使用過(guò)波齊替尼（Poziotinib）或Mobocertinib（TAK-788），11例接受過(guò)免疫治療，中位治療線(xiàn)程3線(xiàn)。實(shí)驗結果顯示，17例患者可供評估，其余5例患者沒(méi)有達到評估時(shí)間，仍在臨床組內。6例部分緩解，其中2例已確認，11例疾病穩定，總有效率35%，疾病控制率100%。

       TAS6417合成路線(xiàn) (WO 2015025936 A1)

       圖一 TAS6417合成路線(xiàn)

       Mobocertinib（TAK-788）

       Mobocertinib（TAK-788）是武田研發(fā)的一種選擇性靶向作用于EGFR 20號外顯子插入突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），也是武田首 個(gè)實(shí)現中國參與全球同步開(kāi)發(fā)的藥物。觀(guān)察TAK-788結構發(fā)現，其母核結構與三代EGFR抑制劑奧希替尼結構一致，唯一區別在于TAK-788的嘧啶雜環(huán)含有一個(gè)異丙酯取代基。2019年12月，TAK-788已獲得美國食品與藥品監督管理局（FDA）孤兒藥資格認定，并于2020年4月獲得FDA突破性療法認定（Breakthrough Therapy Designation），用于治療HER2突變或EGFR突變（包括外顯子20插入突變）的肺癌患者。2020年10月15日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批準TAK-788納入"突破性治療藥物品種"，用于治療既往至少接受過(guò)一次全身化療的EGFR 20插入突變的晚期NSCLC。

       TAK-788正在進(jìn)行的phaseI和phaseII試驗（NCT02716116）包含28名EGFR ex20ins患者，患者接受每日一次160mg TAK-788，安全性良好，ORR為43%，中位PFS為7.3個(gè)月。其中12名患者在基線(xiàn)時(shí)有腦轉移，16名患者無(wú)腦轉移。兩組患者（有腦轉移VS無(wú)腦轉移）的RR為25% VS. 56%，PR為25% VS. 56%，SD為42%VS. 44%，中位PFS為3.7個(gè)月 VS. 8.1個(gè)月。

       EXCLAIM拓展隊列正在探究97位接受過(guò)前期治療的EGFR ex20ins患者，正式結果未出，但與接受其他二線(xiàn)治療的真實(shí)世界歷史數據比較PFS為7.3個(gè)月VS 3.7個(gè)月，RR為43% VS 14%，療效有明顯優(yōu)勢。

       另外，III期EXCLAIM-2臨床試驗正在探究TAK-788相較于鉑類(lèi)化療在EGFR ex20ins患者中的療效。

       TAK-788合成路線(xiàn) (WO 2015195228 A1)

       圖二 TAK-788合成路線(xiàn)

       Poziotinib

       波齊替尼(Poziotinib)由韓美研發(fā)，目前全球最高研發(fā)階段為臨床II期，是一種新型口服喹唑啉廣譜HER抑制劑。波齊替尼治療20ins的早期小樣本研究ORR較高，但隨著(zhù)樣本量增加ORR一路走低。WCLC 2020報道了波齊替尼治療EGFR/HER2外顯子20插入突變的ZENITH20研究，在所有接受治療的患者中，EGFR 20ins組(115例)的總體ORR為14.8%，中位DOR為7.4個(gè)月，而在可評估的患者中ORR為18.3%，二線(xiàn)或三線(xiàn)治療EGFR 20ins的ORR分別為15%和16%，療效并無(wú)起色。

       最常見(jiàn)的≥3級AEs是皮疹(29%)、腹瀉(26%)和黏膜炎癥(10%)。在治療第一周期，由于治療相關(guān)不良反應，87%的患者需暫停治療，72%的患者需降低劑量。14%的患者因治療相關(guān)不良反應終止治療。這表明波齊替尼的**較大，影響患者持續治療。

       Poziotinib合成路線(xiàn)(WO 2014116070 A1)

       圖三 Poziotinib合成路線(xiàn)

       BDTX-189

       BDTX-189是由Black Diamond Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的一種口服，不可逆的小分子抑制劑。BDTX-189能夠選擇性抑制HER2變構突變、EGFR外顯子20插入突變、HER2外顯子20插入突變以及HER2 p95突變。FDA已將BDTX-189授予快速通道稱(chēng)號，用于患有攜帶變構性HER2突變、或EGFR、HER2外顯子20插入突變的實(shí)體瘤的成年患者。

       目前，BDTX-189的1/2期試驗（NCT04209465）正在進(jìn)行當中，研究人員將患有HER2或EGFR選擇突變或異常的晚期實(shí)體瘤患者給予BDTX-189 。該試驗的主要終點(diǎn)包括劑量限制性**的發(fā)生率，以及客觀(guān)反應率（ORR）作為該試驗第2期部分抗腫瘤活性的量度。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括試驗的兩個(gè)階段中出現的治療性不良反應的發(fā)生率，兩個(gè)階段中BDTX-189的血漿濃度以及作為第一階段抗腫瘤活性的初步衡量指標的ORR。

       BDTX-189合成路線(xiàn) (WO 2020068867 A1)

       圖四 BDTX-189合成路線(xiàn)

       奧希替尼（Osimertinib）

       奧希替尼是第三代 EGFR-TKI靶向藥物，目前已被批準用于EGFR突變陽(yáng)性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線(xiàn)治療。臨床前研究提示奧希替尼對EGFR 20外顯子插入突變細胞系有很寬的治療窗。

       2020年ASCO報道了一項奧希替尼加量治療EGFR20ins的II期臨床研究數據(ECOG-ACRIN 5162研究)，20名患者接受奧西替尼160mg QD治療，ORR為25%，SD患者為60%，PFS 9.7個(gè)月。

       雖然與EGFR常見(jiàn)突變類(lèi)型患者的PFS18.9個(gè)月相比相差甚遠，但總體來(lái)說(shuō)，和其它針對EGFR exon20ins的藥物相比，奧希替尼的數據并不落下風(fēng)，而且雖然加倍用藥，毒副作用風(fēng)險仍然可控。另一方面，奧希替尼也是當前針對EGFR exon20ins的藥物中最容易獲得的，其它藥物尚處于臨床研究階段，因此目前奧希替尼也是一種較好的選擇。

       奧希替尼(Osimertinib)合成路線(xiàn)（WO 2013014448 A1）

       圖五 奧希替尼(Osimertinib)合成路線(xiàn)一

       奧希替尼(Osimertinib)合成路線(xiàn)（CN 104910049）

       圖六 奧希替尼(Osimertinib)合成路線(xiàn)二

       結語(yǔ)

       雖然EGFR20ins屬于罕見(jiàn)基因突變，但我國肺癌患者基數龐大，因此在臨床上仍有眾多EGFR20ins突變患者的存在，其治療效果亟需更加有效、低副作用的靶向藥物的改善。目前，針對該靶點(diǎn)的靶向新藥百舸爭流，建議患者在有條件的情況下通過(guò)NGS檢測確認是否有此位點(diǎn)突變，以制定更加有針對性的治療方案。

       參考文獻

       1. Cancer Treatment Reviews 2020, 90, 102105.

       2. WO 2015025936 A1.

       3. WO 2015195228 A1.

       4. WO 2014116070 A1.

       5. WO 2020068867 A1.

       6. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 12, 2028-2042.