摘要
藥品在生產(chǎn)過(guò)程中，出現變更非常正常。即使在藥品研發(fā)能力相對較高的發(fā)達國家，一個(gè)品種每年的變更控制在5~10個(gè)之間，非常常見(jiàn)，且如果涉及的是新品、無(wú)菌產(chǎn)品、生物制品等，數量還會(huì )更多。而國內，當前對于變更的控制尚不能達到國外先進(jìn)水平，倘若控制執行再不給力，藥品質(zhì)量安全的風(fēng)險系數將大大增加。近些年，國內藥品行業(yè)爆炸性的“藥害”事件，很多都是源于生產(chǎn)中變更控制不力！
01
GMP體系~變更定義
在GMP體系中，變更~是指對已獲準上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件的變化?？梢哉f(shuō)，為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，以生產(chǎn)出安全、有效、穩定的產(chǎn)品為目的所做的更改都可視為變更。而這些變化是一種主動(dòng)的預先計劃的改變，可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。變更的范圍包括原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、生產(chǎn)工藝、操作規程、廠(chǎng)房、設施、設備、儀器的變更。
02
GMP體系~變更分類(lèi)
根據變更的性質(zhì)、范圍和對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度，以及變更是否能夠影響注冊、變更時(shí)限等，有不同的分類(lèi)方法，可根據自身實(shí)際情況選擇適合自身企業(yè)的分類(lèi)方法，變更分類(lèi)包括但不局限于如下所列：
重大變更、一般變更和微小變更（目前企業(yè)應用的最多）
重大變更（需要向藥監管理部門(mén)提交文件申請批準），是指會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著(zhù)性影響的變更，主要包括：產(chǎn)品注冊標準的變更；內包裝材質(zhì)的變更；儲存條件、標簽、說(shuō)明書(shū)的變更；關(guān)鍵合成路線(xiàn)、主要原料或溶劑、關(guān)鍵工藝參數、處方成分發(fā)生改變；運行方式、構造發(fā)生改變的設備變更以及生產(chǎn)廠(chǎng)址的變更等。
一般變更（藥政部門(mén)備案），是指對產(chǎn)品內在質(zhì)量（安全性、有效性）存在潛在影響的變更，主要包括：生產(chǎn)、質(zhì)量的主要設備、設施、儀器的關(guān)鍵部件的更換；關(guān)鍵原輔料的生產(chǎn)合成工藝、質(zhì)量標準、供應商的改變；清潔方法的改變；包裝規格和標簽變更；GMP文件的改變等。
微小變更（不需要向藥監部門(mén)申請批準或備案），是指對產(chǎn)品的安全性和有效性不會(huì )產(chǎn)生影響的變更。這類(lèi)變更只需寫(xiě)進(jìn)年度質(zhì)量報告中。主要包括：設備設施的輔助配件的更換；質(zhì)量標準未改變的原輔料供應商的變更；中間體生產(chǎn)場(chǎng)地的變更等。
涉及注冊的變更、不涉及注冊的變更
在國內的現行藥品生產(chǎn)法律法規中多次涉及到變更的條款，如《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》均明確規定藥品生產(chǎn)企業(yè)應嚴格按照注冊批準的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)；規范中多次提到包括生產(chǎn)工藝規程、操作規程或 SOP 藥品儲存條件等均應按注冊標準進(jìn)行。
《藥品注冊管理辦法》更是多處提到了注冊中對于變更的具體要求，如變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應當提出補充申請；修改藥品注冊標準、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等的應報補充申請；改變國內藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)、改變國內生產(chǎn)藥品有效期、國內藥品生產(chǎn)企業(yè)內部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地等應報補充申請；變更藥品包裝標簽應報補充申請等。
03
GMP體系~變更控制
GMP體系中，變更控制是保證任何對驗證過(guò)的工藝、程序、文件、設備、設施、供應商、物料以及電子軟件系統的變更在執行前都經(jīng)過(guò)記錄、評估和批準。
變更的主要負責部門(mén)，通常是由質(zhì)量管理部門(mén)來(lái)協(xié)調整個(gè)變更控制過(guò)程，要承擔以下工作：
1、協(xié)助發(fā)起人對變更進(jìn)行評估和分析；
2、指定所有和這個(gè)變更有關(guān)的部門(mén)來(lái)審核，如果變更需要報批國家藥品監督管理部門(mén)批準，必須通知相關(guān)人員進(jìn)行申報；
3、將各部門(mén)的意見(jiàn)反饋給發(fā)起人；
4、監督在變更過(guò)程中需要完成的各項工作是否都按照要求徹底完成；
5、對變更進(jìn)行趨勢分析。
對一個(gè)已經(jīng)驗證過(guò)的系統的變更往往會(huì )伴隨著(zhù)無(wú)法預知的風(fēng)險，因此，在一個(gè)變更的發(fā)起階段，就應該進(jìn)行詳細的評估來(lái)判斷這個(gè)變更是否必要。這個(gè)評估可以從以下方面來(lái)進(jìn)行：
1、是否是藥監部門(mén)的要求？
2、是否影響到員工的安全？
3、是否是法規符合的要求？
4、是否會(huì )提高產(chǎn)品的質(zhì)量或生產(chǎn)效率？
04
小結/小感
在剛剛過(guò)去的2018，國內制藥業(yè)所發(fā)生一系列的**事件，其中就有很大一部分原因來(lái)自生產(chǎn)過(guò)程中對于變更的隱瞞，其影響極為惡劣，不但企業(yè)自身自食其果，也對整個(gè)行業(yè)造成了非常大的負面作用！藥品，作為特殊的商品，關(guān)乎生命，故藥品全生命周期的質(zhì)量控制，自然就極為重要！而由于技術(shù)的進(jìn)步、質(zhì)量標準的不斷提升，生產(chǎn)中相關(guān)變更的出現，是非常正常且有意義的事情。雖然GMP追求穩定，而變更的本質(zhì)不是在挑戰穩定，相反，卻是為了更為長(cháng)遠的穩定，而我們每個(gè)制藥人所要做的，就是如何使變更更好的得到控制，更好的為藥品的屬性服務(wù)！
全文數據：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》；CNKI數據
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