步入21世紀以來(lái)，免疫療法取得了長(cháng)足的進(jìn)步，PD-1/PD-L1、CAR-T等免疫療法向一個(gè)個(gè)疑難雜癥發(fā)起猛攻，而被寄予厚望的“下一代劃時(shí)代”藥物——雙特異性抗體藥物（雙抗，BsAb），也逐漸變成了藥企“必爭之地”，成為新藥研發(fā)投資的“新寵”。

       在剛剛過(guò)去的JPM健康大會(huì )上，國內雙抗藥物領(lǐng)域“領(lǐng)跑者”岸邁生物向世界展示了雙抗領(lǐng)域中正在崛起的中國創(chuàng )新力量，其旗下首 款自研雙抗藥物即將進(jìn)入2期臨床，有望成為可與制藥巨頭強生旗下產(chǎn)品相競爭EGFR/MET 雙抗。

       最近，生物探索有幸采訪(fǎng)到岸邁生物首席醫學(xué)官彭彬博士。這個(gè)曾經(jīng)參與將“神藥”格列衛由首次臨床帶入市場(chǎng)的臨床藥理學(xué)專(zhuān)家，通過(guò)分享其自身藥物研發(fā)的經(jīng)歷，為我們講述了在“百舸爭流”的新藥研發(fā)環(huán)境中，雙特異性抗體的無(wú)限可能。

       師從世界臨床藥理學(xué)“大牛”，參與將格列衛從臨床推向市場(chǎng)

       在Peter Nowel用三段文字顛覆了世界對白血病認知的41年后，諾華靶向藥物格列衛的誕生終結了慢性粒細胞白血病治療領(lǐng)域細胞毒 藥物“殺敵一千自損八百”歷史，再次震撼世界。然而鮮為人知的是，參與將這款劃時(shí)代藥物推向全球市場(chǎng)的包括有彭彬所帶領(lǐng)的臨床藥理團隊，彼時(shí)，他剛剛完成從英國校園到瑞士職場(chǎng)的轉變。

       要知道，新藥研發(fā)對于藥企而言是一場(chǎng)“九死一生”的大冒險，平均僅有9.6%的藥物能夠經(jīng)受住臨床檢驗并成功上市，而測試藥物有效性的2期臨床更是一道“坎兒”，通過(guò)率僅為30.7%，殘酷的淘汰率要求研發(fā)人員必須擁有過(guò)硬的藥物研發(fā)知識。在重重阻力下，開(kāi)啟藥物臨床研發(fā)職業(yè)生涯不久的彭彬突破格列衛研究的種種困難和挑戰，靠的是什么？

       事實(shí)上，在進(jìn)入諾華前，彭彬曾師從國內臨床藥理學(xué)教授——趙香蘭教授，博士期間師從腫瘤臨床藥理專(zhuān)家Dr.HerbieNewell，以及博士后師從國際臨床藥動(dòng)學(xué)鼻祖、英國曼徹斯特大學(xué)藥學(xué)系Malcolm Rowland教授。在國外博士后學(xué)習期間，他還憑借扎實(shí)的學(xué)術(shù)造詣和實(shí)踐功底主導翻譯了Rowland教授撰寫(xiě)的、當時(shí)國際上最熱門(mén)藥動(dòng)學(xué)書(shū)籍——《臨床藥動(dòng)學(xué)》，后來(lái)該書(shū)在我國出版發(fā)行，為國內臨床藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展帶來(lái)了前沿的新理論、新技術(shù)，也是國內許多醫藥院校的經(jīng)典教科書(shū)。

       正是憑借深厚的臨床藥理學(xué)知識，彭彬及團隊逐漸探討出格列衛兼顧有效性和安全性的最 佳臨床劑量，以第一作者或參與作者身份在國際著(zhù)名雜志發(fā)表了一系列格列衛的臨床研究論文，一代抗癌“神藥”由此嶄露頭角。

       回憶起這段“高光”時(shí)刻，彭彬充滿(mǎn)了自豪：“這是我迄今為止的人生中最有意義的一段時(shí)光。親自參與現在看來(lái)意義非凡的臨床研究，將它推向市場(chǎng)，造福全世界的患者，這對于任何一個(gè)科研工作者而言都是一種榮光。”

       加入岸邁生物，為中國原創(chuàng )新藥添把火

       雖然格列衛以及國際上其他新藥的誕生給全世界患者帶來(lái)了新的希望，然而受各方面因素影響，進(jìn)口藥上市時(shí)間滯后以及藥價(jià)高昂的問(wèn)題卻成為我國廣大患者獲得救命藥路上的“攔路虎”。與此同時(shí)，盡管我國出臺了一系列政策和法規推動(dòng)國內臨床項目的開(kāi)展，但是十年前幾乎沒(méi)有國際制藥巨頭在我國進(jìn)行早期臨床研究。

       2009年，彭彬已經(jīng)在外企積累了十多年的藥物開(kāi)發(fā)經(jīng)驗。也正是這一年，他領(lǐng)導諾華早期臨床團隊把與Incyte合作研發(fā)的高選擇性口服小分子MET抑制劑（capmatinib）早期臨床項目帶來(lái)了中國和亞太地區，開(kāi)展早期全球臨床研究，在一眾跨國企業(yè)中開(kāi)創(chuàng )了先河，為諾華以及其他跨國藥企在中國進(jìn)行早期臨床項目提供了經(jīng)驗參考，同時(shí)也為國內患者更好地從現代醫學(xué)臨床研究中受益提供了助力。

       后來(lái)，capmatinib成為美國FDA批準的首 款MET外顯子14跳躍突變轉移性非小細胞肺癌特異性靶向療法，也被看作是肺癌靶向藥耐藥后的新希望。對此他和他的諾華團隊功不可沒(méi)。

       2018年，在越來(lái)越多希望藥物落地中國之時(shí)，國內患者治療情況仍然不夠理想，癌癥患者五年的存活率僅為30.9%，不到發(fā)達國家的一半。與此同時(shí)，七成藥物由國外藥企供給、九成創(chuàng )新藥由國外藥企研發(fā)的事實(shí)進(jìn)一步凸顯出打開(kāi)我國創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)新格局、改變治療現狀的必要性和緊迫性。

       正因如此，在諾華的事業(yè)如火如荼推進(jìn)之時(shí)，彭彬卻做出了一個(gè)令身邊的朋友們意想不到的決定——接受在國內成立僅2年時(shí)間的上海岸邁生物發(fā)來(lái)的邀請，開(kāi)始致力雙抗藥物的臨床研發(fā)工作。

       對于這一決定，彭彬坦言：“中國是肺癌第一大國，巨大的臨床需求亟待解決。當時(shí)岸邁的第一款雙抗產(chǎn)品是針對cmet和EGFR靶點(diǎn)，正好‘撞’在我熟悉的領(lǐng)域里。如果能夠將這款藥物推向市場(chǎng)，或許會(huì )催生出首 款國產(chǎn)的針對cmet/EGFR的雙抗藥物，國內患者就能夠用上更便宜、有效的產(chǎn)品。”

       洞察腫瘤治療領(lǐng)域，雙抗藥物或為理想療法

       事實(shí)上，不僅僅是岸邁的產(chǎn)品研發(fā)前景，彭彬看好的更是雙抗藥物所向披靡的治療潛力。在臨床藥物研發(fā)領(lǐng)域深耕20多年，彭彬見(jiàn)證了腫瘤治療從化療藥物到靶向藥物，再到免疫治療的時(shí)代更迭，可以說(shuō)，腫瘤治療正朝著(zhù)更安全、更有效的方向穩步邁進(jìn)，而在技術(shù)進(jìn)步的驅動(dòng)下再次嶄露頭角的雙抗藥物，或許是治愈癌癥以及其他各類(lèi)疑難雜癥的一個(gè)理想療法。

       CAR-T、PD-1/PD-L1是當前最火熱的癌癥免疫療法，但是前者在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域療效目前仍不盡人意，而后者單藥治療黑色素瘤、肺癌也只有20%的有效性。

       雙特異性抗體能夠同時(shí)特異性結合兩種抗原或兩個(gè)表位的抗體分子，這一特性本身就注定了它的“不平凡”。雙抗藥物治療效果可以高于普通抗體，而且不是簡(jiǎn)單的兩個(gè)單抗的相加。

       彭彬表示：“CAR-T療法的原理是在體外對被迫‘沉默’的T細胞進(jìn)行改造，使之能夠識別腫瘤細胞后再輸回體內，這需要醫療機構具有相當的設備和技術(shù)條件。而雙抗藥物就像‘吸鐵石’，能夠一手抓住淋巴細胞，一手抓住癌細胞，直接在體內起到與CAR-T同樣的治療效果，治療過(guò)程更加簡(jiǎn)單。”

       當然，我國雙抗藥物起步較晚是不爭的事實(shí)，但是在2020年10月底舉行的DIA中國年會(huì )上，彭彬卻大膽預測，在雙抗藥物臨床研究數量方面，或許不久后中國就將趕超國外。

       此次采訪(fǎng)中，他進(jìn)一步解釋了作出這一預測的原因：“2018年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )(ASCO)年會(huì )上，有國外學(xué)者提出，中國藥企發(fā)起的CAR-T臨床研究總數已經(jīng)超過(guò)了美國，這是CAR-T的情況。在雙抗領(lǐng)域，2018年我國鉆研雙抗的企業(yè)屈指可數，僅僅兩年時(shí)間，已經(jīng)有幾十家企業(yè)在雙抗領(lǐng)域發(fā)力，三四十個(gè)雙抗項目正在推進(jìn)。我相信從這兩方面的趨勢來(lái)看，未來(lái)我國雙抗研究必然會(huì )迎來(lái)井噴式發(fā)展。”

       不懼市場(chǎng)競爭，追求更安全、有效的藥物

       盡管雙抗藥物優(yōu)勢明顯，但是自1960年這一概念問(wèn)世以來(lái)，目前全球僅有3款雙抗藥物上市，與其他療法相比進(jìn)展相對緩慢。彭彬認為，技術(shù)的局限是造成這一情況的主要原因，。

       “科學(xué)的發(fā)展必然伴隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步。靶點(diǎn)的選擇、平臺和技術(shù)的先進(jìn)性以及藥物本身的成藥性是成功研制雙抗藥物的三個(gè)必備要素。但是平臺和技術(shù)之于雙抗藥物，就像芯片在電腦和手機中的地位，這是核心，只有將平臺和技術(shù)做好，研制的藥物才有足夠的保障。”

       這也正是岸邁生物的優(yōu)勢所在。當前全球已有30多種雙特異性抗體開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的商業(yè)化技術(shù)平臺，而岸邁生物自主研發(fā)的FIT-Ig?技術(shù)平臺已在美國獲得專(zhuān)利授權，是全球唯一的既不需要任何氨基酸突變、也不包含連接肽鏈及任何非抗體序列的雙特異性抗體技術(shù)，具備高度的成藥性和產(chǎn)業(yè)化效率。

       據彭彬介紹，在這一專(zhuān)有技術(shù)平臺的基礎上，岸邁生物采用的是自主研發(fā)的產(chǎn)品策略，獨立完成從靶點(diǎn)選擇到后期成藥性評價(jià)的一系列工作。“盡管風(fēng)險相對較大，但是對于我們來(lái)說(shuō)，這么做心里會(huì )更踏實(shí)一些。”

       目前，岸邁生物的第一款產(chǎn)品cmet/EGFR雙抗（EMB-01）正在進(jìn)行1期臨床研究，未來(lái)可能的適應癥包括肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤等。從此前強生公司同靶點(diǎn)產(chǎn)品的臨床數據來(lái)推測，EMB-01或將表現出不俗的療效。預計該產(chǎn)品將在今年上半年進(jìn)入2期臨床階段。第二款產(chǎn)品PD-1/LAG-3雙抗（EMB-02）的IND申請也已于2020年9月獲得FDA批準。

       不過(guò)，從國內外雙抗藥物臨床進(jìn)展來(lái)看，EMB-02未來(lái)或許將面臨激烈的競爭。但是彭彬對此并不擔憂(yōu)：“任何一個(gè)靶點(diǎn)或是熱門(mén)的藥物都會(huì )面臨競爭，但最后的結果往往是給患者帶來(lái)更安全有效的藥物，同時(shí)企業(yè)之間也可以取長(cháng)補短。當然，我們也有自己的策略去應對競爭，找出自己的競爭優(yōu)勢。”

       雙抗研發(fā)活力迸發(fā)，技術(shù)和平臺是致勝關(guān)鍵

       據灼識咨詢(xún)統計，截至2020年6月22日，全球范圍內有97項正在進(jìn)行（不包括已完成、暫停及終止的試驗）的雙特異性抗體臨床試驗。僅國內而言，2020上半年共登記公示了 13 項臨床項目，雙抗研發(fā)創(chuàng )新活力正在逐步釋放。

       當然，正如藥物研發(fā)是一個(gè)在失敗中尋求成功的漫長(cháng)過(guò)程，擁有較高準入門(mén)檻的雙抗藥物研發(fā)則更為不易。在這方面，長(cháng)期致力于臨床藥物開(kāi)發(fā)工作的彭彬已經(jīng)摸索出一套“秘籍”：藥物研發(fā)人員必須要有“不撞南墻不回頭”的決心，必須要Follow Science、Believe Science并堅持下去，有時(shí)候往往只差“臨門(mén)一腳”，就能夠打開(kāi)柳暗花明的新局面。

       據弗若斯特沙利文預測，到2025年，雙抗研發(fā)管線(xiàn)的增長(cháng)速度可以達到常規單抗藥物的3倍，且隨著(zhù)全新雙抗進(jìn)入市場(chǎng)，同時(shí)已上市雙抗獲批更多適應癥，市場(chǎng)規模將達到80億美元。

       隨著(zhù)新的靶點(diǎn)、技術(shù)的出現以及人們對這一類(lèi)藥物認識的不斷深入，彭彬相信，未來(lái)5年將會(huì )有更多雙抗藥物上市。不過(guò)，技術(shù)和平臺將會(huì )是藥企之間拉開(kāi)差距的關(guān)鍵。